剛過完中秋節(jié)，兒科門診迎來了一位因左橈骨畸形入院的患兒——6 歲的童童。
接診后查體發(fā)現(xiàn)，患兒左側(cè)橈骨向橈側(cè)成角畸形，成角約 30°，前臂旋轉(zhuǎn)活動(dòng)無受限。但奇怪的是，童童和他父母都說左橈骨沒有受過外傷。
醫(yī)生又進(jìn)行了一輪仔細(xì)查體，發(fā)現(xiàn)患兒腰側(cè)有數(shù)個(gè)皮下瘤體，可隨皮膚移動(dòng)且有明顯壓痛，患兒背上還有一大片褐色斑點(diǎn)。
「這是曬的嗎？還是貪玩磕到了？」童童媽媽問道，顯然她也不知道兒子身上的褐色斑從何而來......
臨床上，你是否遇到過童童這樣的患兒？可能病因是什么？
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根據(jù)病情描述，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生大概已推測(cè)出童童很有可能是「Ⅰ 型神經(jīng)纖維瘤病」。
Ⅰ 型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 1，NF1），是一種由 NF1 基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病，可累及皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼、軟組織、內(nèi)分泌等多種系統(tǒng)。中國(guó)暫無流行病學(xué)數(shù)據(jù)，據(jù)估算我國(guó) NF1 發(fā)病率約 5/百萬 *；其中 50% 的病例有遺傳癥據(jù)，其余 50% 則為新突變患者[1-3]。
NF1 的典型臨床癥狀，包括咖啡牛奶斑、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、腋窩或腹股溝雀斑等[1]。其中，神經(jīng)纖維瘤是其特征性癥狀之一，隨著體表及體腔的生長(zhǎng)可引起局部疼痛、外形毀損及功能障礙等[1]。
診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床特征，結(jié)合家族史篩查
根據(jù) 2021 年發(fā)布的《Ⅰ 型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(shí)》[1]，NF1 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：
6 個(gè)或以上咖啡牛奶斑：在青春期前直徑 > 5 mm 或青春期后直徑 > 15 mm；
2 個(gè)或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或 1 個(gè)叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiform neurofibroma，pNF）；
腋窩或腹股溝區(qū)雀斑；
視神經(jīng)膠質(zhì)瘤（optic pathway glioma，OPG）；
裂隙燈檢查到 2 個(gè)或以上虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（Lisch 結(jié)節(jié)），或光學(xué)相干層析成像（OCT）/近紅外（NIR）影像檢查到 2 個(gè)或以上的脈絡(luò)膜異常；
特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良、脛骨前外側(cè)彎曲，或長(zhǎng)骨假關(guān)節(jié)生成；
在正常組織（如白細(xì)胞）中具有等位基因變體分?jǐn)?shù)達(dá) 50% 的致病雜合子 NF1 變異體；
以上，對(duì)于無父母患病史者，滿足 2 條或以上臨床特征可被診斷為 NF1；有父母患病史者滿足 1 條或以上臨床特征可被診斷為 NF1。
篩查要點(diǎn)：MRI 等影像學(xué)檢查 + 多學(xué)科會(huì)診
NF1 的早期體征往往都易被忽視，會(huì)與其他疾病混淆；且國(guó)內(nèi)對(duì)此病的知曉率低，這導(dǎo)致患兒常未能在疾病發(fā)生的初期及時(shí)確診。
臨床上遇到類似童童的疑似病例時(shí)，醫(yī)生需根據(jù)患者的病史、癥狀和體征仔細(xì)判斷，必要時(shí)進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，避免造成誤診、漏診。
此外，約 50% 的 NF1 患者表現(xiàn)為叢狀神經(jīng)纖維瘤（pNF）[4]，pNF 通常沿神經(jīng)束及其分支生長(zhǎng)，最終形成一個(gè)巨大的腫塊，且常涉及多個(gè)神經(jīng)束。由于其臨床表現(xiàn)及特性較為隱秘，往往需要借助磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查與多學(xué)科會(huì)診，才能得到正確的診斷；在已確診的 pNF 患者中，MRI 可幫助識(shí)別結(jié)節(jié)病灶是否即將發(fā)生惡變。
研究表明，NF1 患者罹患癌癥的總風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的 2.7 倍，預(yù)期壽命比一般人群短 10 至 15 年[5]。因此，建議每年均需對(duì) NF1 患者安排隨訪，內(nèi)容包括皮膚咖啡色斑檢查、眼科檢查、小兒身體發(fā)育評(píng)估、動(dòng)脈血壓測(cè)量等；對(duì)陽(yáng)性的癥狀體征應(yīng)進(jìn)一步詳細(xì)檢查，一旦發(fā)現(xiàn)殘留病變?cè)僭鲩L(zhǎng)或有新病變發(fā)生應(yīng)高度重視。
現(xiàn)在，你知道該如何明確童童的診斷了嗎？
治療 tips
● 目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于 NF1 的治療手段非常有限，仍以手術(shù)及對(duì)癥治療為主。但據(jù)統(tǒng)計(jì)，術(shù)后 NF1 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 50%[6]。
● 藥物治療方面，國(guó)內(nèi)外已有部分藥物取得一定進(jìn)展。如小分子 MEK 抑制劑司美替尼 （selumetinib）在 2020 年進(jìn)行的 II 期臨床試驗(yàn)顯示，在試驗(yàn)中，35 例（70%）患有不宜行手術(shù)切除的 NF1 pNF 患兒表現(xiàn)出纖維瘤持續(xù)性縮小達(dá) 20% 或以上[1]；可喜是，該藥 2022 年 6 月在我國(guó)上市申請(qǐng)已獲受理[7]。
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