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一、易患人群及預后

隱球菌病是一種機會性感染。隱球菌的病原體常見于鴿子的巢穴和糞便中，通過呼吸進入肺部。在免疫正常的宿主中，吸入的隱球菌會被有效地清除，但是在免疫功能低下的個體中，隱球菌可以增殖并播散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而跨越血腦屏障，導致腦膜腦炎。

隱球菌病高發(fā)于3類人群：人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、器官移植受者、非HIV感染和非移植宿主^［2］。在全球范圍內(nèi)，CD₄⁺T細胞計數(shù)<100個/μl的HIV感染者隱球菌抗原陽性檢出率平均為6.0%，90%的隱球菌腦膜腦炎病例見于該人群^［4］。近年，隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的廣泛普及，HIV相關(guān)的病例發(fā)病率一直在下降，但病死率并未下降^{［4, 5, 6］}。根據(jù)2014年的報告，估計全球每年新發(fā)22.3萬例病例，造成每年18.1萬例死亡^［4］。

對于器官移植受者，隱球菌感染見于平均2.8%的患者，其中52%~61%的隱球菌感染患者有中樞神經(jīng)受累和播散性感染^{［7, 8, 9］}。其他非HIV感染者相關(guān)隱球菌性腦膜炎患者，多數(shù)存在各種原因?qū)е碌拿庖咭种疲ǎ禾瞧べ|(zhì)激素治療、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、糖尿病、終末期腎功能衰竭及肝硬化等^［10］。另有研究數(shù)據(jù)顯示7%~32%的隱球菌性腦膜炎患者免疫功能正常^［3］，但這些所謂“免疫功能正?！钡幕颊呖赡艽嬖谠l(fā)性免疫缺陷或罕見的自身免疫疾病，例如特發(fā)性CD₄⁺淋巴細胞減少癥、抗干擾素-γ的自身抗體疾病等^［11］。

在中國人群，84%的隱球菌性腦膜炎與HIV感染無關(guān)，而且25%~68%的感染發(fā)生在免疫功能正常的個體，以華人為主要民族的其他亞洲國家的研究也報道了類似結(jié)果（81%~96%的患者免疫功能正常）^［12］。這種獨特的現(xiàn)象可能是由于中國漢族人群中甘露聚糖結(jié)合凝集素基因和Fc-γ受體2B基因多態(tài)性所致^［12］。

來自美國和法國的研究結(jié)果表明，盡管使用HAART，HIV感染者10周病死率為15%~26%^{［13, 14, 15］}。與之相比，非HIV感染者病死率并不低，90 d病死率為27%^［16］。HIV相關(guān)隱球菌性腦膜炎和非HIV相關(guān)隱球菌性腦膜炎的病死率在1年時分別達78%和42%^［1］。

二、臨床表現(xiàn)

隱球菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)多樣，不具有特異性。

（一）起病形式及病程

隱球菌性腦膜炎大部分呈慢性病程，起病隱匿，表現(xiàn)為亞急性或慢性腦膜炎的癥狀或體征，在診斷前癥狀可長達數(shù)月，也可在數(shù)日內(nèi)暴發(fā)起病。HIV感染者一般感染隱球菌后2周左右出現(xiàn)癥狀，非HIV感染者則在6~12周后出現(xiàn)癥狀^［11］。

（二）常見的癥狀

患者常表現(xiàn)為進展性頭痛、低熱，少數(shù)可不發(fā)熱或達40 ℃。頑固顱內(nèi)壓增高是突出表現(xiàn)，引起劇烈惡心、嘔吐、視乳頭水腫及出血、視力減退、意識障礙等。當出現(xiàn)顱底粘連可引起腦神經(jīng)麻痹（復視、面癱、聽覺異常、視力障礙等）。當隱球菌進入腦實質(zhì)，可形成腦膿腫或肉芽腫，可出現(xiàn)意識障礙、癲癇發(fā)作、精神癥狀、偏癱等癥狀。

（三）不同人群臨床表現(xiàn)的差異

HIV感染者與非HIV感染者相比，雖臨床表現(xiàn)相似，但癥狀持續(xù)時間更長，更不典型^［17］。免疫功能正常者與免疫功能低下者相比，會出現(xiàn)更強烈的炎性反應和更嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但真菌負擔和播散性感染較少^［12］。

三、輔助檢查

（一）腦脊液

1.細胞學及生化常規(guī)檢測：隱球菌性腦膜炎患者腦脊液外觀通常清晰透明，如果有大量隱球菌，則可能輕微渾濁。白細胞計數(shù)通常<500×10⁶/L，多為（10~15）×10⁶/L，且以單個核細胞為主。常見蛋白輕微升高（0.5~1.0 g/L）及葡萄糖水平偏低（2.0~2.5 mmol/L），葡萄糖降低程度較結(jié)核性腦膜炎、化膿性腦膜炎輕。10%~17%的患者腦脊液檢查正常，尤其是HIV患者^{［18, 19］}。腦脊液常規(guī)結(jié)果正常，不能排除隱球菌性腦膜炎。

2.印度墨汁染色涂片：墨汁染色涂片診斷隱球菌性腦膜炎的敏感度較低，約75%的HIV感染者及50%的非HIV感染者可出現(xiàn)陽性結(jié)果^{［20, 21］}。當真菌負荷<1 000菌落形成單位/ml時，其敏感度僅為42%，容易漏診^［22］。詳見圖1A。

圖1 隱球菌性腦膜炎患者腦脊液墨汁染色涂片及培養(yǎng)結(jié)果。A：腦脊液墨汁染色示圓形透明莢膜包裹著的隱球菌菌體 ×400；B：隱球菌培養(yǎng)：取腦脊液接種于血瓊脂培養(yǎng)皿培養(yǎng)5 d后形成乳白色黏液樣菌落（本圖為原創(chuàng)圖片）

Figure 1 Cerebrospinal fluid (CSF) India ink staining and culture. A: India ink staining of CSF showed typical round encapsulated cryptococcus neoformans ×400. B: Cryptococcal culture: cream-colored mucoid colonies were seen on blood agar plates after CSF culture for 5 days (The pictures are original)

3.隱球菌培養(yǎng)：隱球菌培養(yǎng)被認為是診斷隱球菌性腦膜炎的“金標準”，>90%的患者培養(yǎng)呈陽性，當真菌負荷較低時也可能出現(xiàn)假陰性。在實驗室，通常3~7 d才可以看到隱球菌生長，若經(jīng)抗真菌治療，最遲可在第3周開始生長^［3］。用于培養(yǎng)的腦脊液至少為3~5 ml，取15 ml以上腦脊液可以提高檢出率。雖然培養(yǎng)時效性不足，不過定量培養(yǎng)可以計算真菌負荷及真菌清除率，可用于預測預后并監(jiān)測治療反應^［23］。具體見圖1B。

4.隱球菌莢膜抗原（CrAg）檢測：檢測方法有乳膠凝集試驗（latex agglutination test，LA）、酶聯(lián)免疫分析法（enzyme immunoassay，EIA）及側(cè)流免疫層析法（lateral flow assay，LFA）等。LA和EIA檢測腦脊液CrAg的敏感度達93%~100%，特異度達93%~98%^［24］。LFA最常使用膠體金做標記，是一種快速、低成本診斷方法，用于定量或定性檢測復雜混合物中的分析物，在5~30 min內(nèi)提供結(jié)果，大大縮短了疾病的診斷時間，目前已經(jīng)成為全世界檢測CrAg的主要辦法。LFA檢測腦脊液CrAg的敏感度和特異度均達99%以上^［25］，可以作為確診的依據(jù)。抗原滴度的高低通常與真菌負荷相關(guān)，但不能根據(jù)滴度監(jiān)測治療反應，因為隱球菌菌體死亡后仍會持續(xù)釋放抗原，即使多次培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，抗原仍可被檢測出^［3］。

（二）血液CrAg

對于非腦脊液的體液，LA、EIA檢測CrAg的敏感度遠遠低于LFA，尤其是對于非HIV病例。在HIV感染者中，LFA檢測血清CrAg的敏感度為100%，而在非HIV感染者中，敏感度為82.6%^［26］。應用LFA，可以在HIV感染者出現(xiàn)癥狀前6~7個月即可檢測出血液中的CrAg，基于血清CrAg的篩查和抗真菌治療可將啟動HAART的晚期HIV患者的病死率降低28%^{［27, 28］}。

（三）影像學

隱球菌性腦膜炎的影像學表現(xiàn)包括：軟腦膜和硬腦膜強化、擴張的血管周圍間隙、膠狀假性囊腫、隱球菌瘤、肉芽腫、腦積水、腦萎縮、血管炎等，但僅有21%~27%的病例在MRI上有典型的隱球菌性腦膜炎影像學表現(xiàn)（圖2）^［29］。影像學表現(xiàn)受患者免疫狀態(tài)和治療反應的影響，免疫功能低下者，炎性反應較輕或不存在，影像學可無特殊表現(xiàn)，當通過抗真菌和HAART治療，患者免疫力得到恢復，機體出現(xiàn)炎性反應以限制感染，形成膿腫或肉芽腫。因此，膠狀假性囊腫、隱球菌瘤或腦膜強化等在免疫功能低下者中相對少見，而更多見于免疫功能正常的患者^［30］。

圖2 隱球菌性腦膜炎患者的頭顱磁共振成像（MRI）表現(xiàn)。病例1MRI示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)膠狀假性囊腫（A~D，白色箭頭），增強掃描輕微強化，伴有腦膜顯著強化（D）；病例2MRI示基底節(jié)區(qū)有擴大的血管周圍間隙（E~H，白色箭頭），伴有側(cè)腦室及三腦室擴大、腦積水（本圖為原創(chuàng)圖片）

Figure 2 The magnetic resonance imaging appearances of cryptococcal meningitis. The magnetic resonance imaging appearances of case 1 showed gelatinous pseudocysts in bilateral basal ganglia (A-D, white arrows), slight enhancement on enhanced scanning, accompanied by significant enhancement of meninges (D). The magnetic resonance imaging appearances of case 2 showed enlarged perivascular space (E-H, white arrows) in bilateral basal ganglia, accompanied by enlargement of lateral ventricle and third ventricle (The pictures are original)

四、診斷

隱球菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)、腦脊液改變及影像學均缺乏特異性。當臨床遇到存在頭痛、發(fā)熱、頸項強直等腦膜炎表現(xiàn)同時合并以下情況，無論患者是否存在免疫功能缺陷，都需特別注意隱球菌感染的可能：（1）存在神經(jīng)功能缺損的相關(guān)癥狀或體征；（2）腰椎穿刺提示顯著顱內(nèi)壓增高或眼底照相提示急性或慢性視乳頭水腫；（3）影像學顯示交通性腦積水或有顱內(nèi)占位病變；（4）臨床擬診為結(jié)核性腦膜炎，但規(guī)范抗結(jié)核治療效果不佳。

隱球菌性腦膜炎的確診依賴于腦脊液微生物鑒定及免疫學檢查。腦脊液墨汁染色或培養(yǎng)陽性均可確診隱球菌感染，但微生物鑒定的敏感度低，且耗時較長。推薦LFA檢測腦脊液CrAg作為快速診斷的主要依據(jù)，避免延誤治療。后續(xù)根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果來判斷治療反應及療程。

五、治療

（一）抗真菌治療

隱球菌性腦膜炎患者往往需要長期使用抗真菌治療，最佳的治療方案包括完整的誘導、鞏固和維持3個階段^［2］。常用藥物包括：靜脈用兩性霉素B的各種劑型（兩性霉素B去氧膽酸鹽、兩性霉素B脂質(zhì)制劑等，下文中的兩性霉素B均指代兩性霉素B去氧膽酸鹽，其他劑型會單獨說明）、氟胞嘧啶口服制劑、唑類藥物的靜脈或口服制劑（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑等）。兩性霉素B殺菌活性強，氟康唑則僅有抑菌作用。氟胞嘧啶為抑菌藥，高濃度時具有殺菌活性，不過隱球菌對氟胞嘧啶原發(fā)性和（或）獲得性耐藥的發(fā)生率較高，因此需要與其他抗真菌藥物合用^［31］。

各階段的治療方案通常為上述藥物的單藥或多藥聯(lián)合，藥物選擇受藥物可獲得性、經(jīng)濟狀況、藥物不良反應、藥物相互作用、依從性等各因素的限制。目前隱球菌性腦膜炎治療的經(jīng)驗大部分來自HIV感染相關(guān)病例，非HIV感染者的抗真菌治療方案基本與HIV感染者相同（表1）。

1.誘導期：誘導期快速清除大部分隱球菌是治療成功的關(guān)鍵，因為腦脊液真菌負荷下降速率與病死率、復發(fā)率密切相關(guān)^［27］。目前公認最佳的誘導期方案為兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，該組合有協(xié)同作用，滅菌活性最強，且不增加藥物毒性，與其他方案（表1）相比可大幅降低病死率^{［27，32, 33, 34, 35, 36］}。當沒有氟胞嘧啶時，推薦兩性霉素B和氟康唑聯(lián)合使用，優(yōu)于兩性霉素B或氟康唑單用。兩性霉素B脂質(zhì)制劑的腎毒性、輸液反應（發(fā)熱、靜脈炎等）、貧血等不良反應更少，且與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司等）聯(lián)用不增加腎毒性，對兩性霉素B不耐受或者器官移植受者可作為首選。

誘導期療程：誘導治療的療程取決于選用的方案、是否有HIV感染、癥狀的嚴重程度及對治療的反應、是否伴有隱球菌瘤以及腦脊液培養(yǎng)結(jié)果等。理想情況下誘導療程應根據(jù)每2周的腦脊液培養(yǎng)結(jié)果，直到培養(yǎng)陰性時才過渡為鞏固治療。不過經(jīng)抗真菌治療后的腦脊液培養(yǎng)可能需要2~3周才出結(jié)果，難以及時確定療程。過長的誘導期則可能因藥物毒副作用抵消誘導期快速殺菌的獲益。既往研究多在資源受限區(qū)域，通過腰椎穿刺確定腦脊液滅菌的比例較低，往往根據(jù)不同人群選擇固定時長的誘導及鞏固療程來實施治療。應用兩性霉素B+氟胞嘧啶的標準治療，60%~90%的HIV感染者在2周時腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性^{［20，37］}，52.3%的器官移植受者在2周時腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性^［38］，針對這兩類人群，指南推薦至少2周的誘導治療^［2］。非HIV感染且非移植受者癥狀往往較重，指南推薦至少4周的誘導治療，如果存在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（持續(xù)性頭痛、癲癇發(fā)作、眼部及聽覺異常表現(xiàn)等）或隱球菌瘤，則推薦誘導治療持續(xù)至少6周^［2］。如果選用其他方案，則需要適當延長治療時間，如：針對HIV感染者，兩性霉素B單藥推薦4~6周療程；氟康唑單藥推薦10~12周療程。

短程誘導療法可以降低藥物的不良反應。非洲隱球菌性腦膜炎的抗真菌聯(lián)合治療研究在HIV感染者中嘗試1周的短程誘導療法（兩性霉素B 0.7~1.0 mg·kg^-1·d^-1+氟胞嘧啶100 mg·kg^-1·d^-1），相比標準的2周療法，兩種方案有相似的真菌清除率，而且10周病死率更低，不良反應的發(fā)生率更低^［34］，該結(jié)論得到2018年一項薈萃分析的支持^［39］。世界衛(wèi)生組織（WHO）2018年隱球菌性腦膜炎的管理指南對HIV感染者，推薦第1周（兩性霉素B+氟胞嘧啶）、第2周（氟康唑 1 200 mg/d）的誘導方案^［40］。

利用兩性霉素B脂質(zhì)體的相對安全性及腦組織中的長半衰期，另一種降低藥物不良反應的方案為單劑高劑量兩性霉素B脂質(zhì)體（10 mg/kg），序貫14 d的氟康唑1 200 mg/d和氟胞嘧啶100 mg·kg^-1·d^-1。兩性霉素B脂質(zhì)體誘導療法優(yōu)化（AMBITION）Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示，單次高劑量兩性霉素B脂質(zhì)體的方案，無論是早期殺菌活性還是耐受性均與標準療法相當^［41］?；谠撗芯拷Y(jié)果，目前正在開展AMBITION Ⅲ期臨床研究，比較該單次高劑量誘導方案與上述WHO推薦的短程誘導方案的安全性及療效^［42］。

2.鞏固期：鞏固期治療的目標是腦脊液隱球菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性。首選氟康唑，其藥物相互作用及胃腸道毒性少，耐受性良好^［33］。藥物的劑量及療程與誘導期的方案及療效密切相關(guān)，若誘導期為兩性霉素B+氟胞嘧啶，則鞏固期推薦低劑量氟康唑（400 mg/d至少8周）；若誘導期為兩性霉素B+氟康唑，則推薦高劑量氟康唑（800 mg/d至少8周）。若誘導治療后癥狀緩解，腦脊液培養(yǎng)陰性，則可選擇低劑量方案；若療效不明確，對于誘導治療失敗風險較高者，則可繼續(xù)誘導治療或選擇高劑量方案。

3.維持期：維持治療的目的主要是避免復發(fā)。首選氟康唑200 mg/d，HIV感染者需要至少12個月療程，非HIV感染者需要6~12個月療程。長期服用高劑量免疫抑制劑者、存在隱球菌瘤者可能需要延長治療。鞏固和維持治療后的復發(fā)率極低。HIV感染者未經(jīng)維持治療的復發(fā)率為15%~27%，完成維持治療的復發(fā)率為0~7%^［43］。器官移植受者完成6~12個月維持治療，復發(fā)風險為1.3%^［38］。

4.治療監(jiān)測：兩性霉素B常導致肌酐升高、貧血、腎小管酸中毒、低鉀血癥等，聯(lián)用氟胞嘧啶可能增加腎毒性。氟胞嘧啶還可導致白細胞減少或血小板減少，建議治療過程中監(jiān)測血藥濃度。氟康唑常導致轉(zhuǎn)氨酶升高。在抗真菌治療期間，需密切監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)等變化，評估藥物耐受性，及時調(diào)整方案。

（二）糖皮質(zhì)激素

對隱球菌性腦膜炎使用糖皮質(zhì)激素輔助治療的效果目前仍存在爭議。在非HIV感染者中，糖皮質(zhì)激素可能降低顱內(nèi)壓、減輕占位效應和灶周水腫或改善神經(jīng)后遺癥^［44］。相比之下，糖皮質(zhì)激素作為HIV感染者抗真菌治療的輔助手段可能是有害的，使用激素者腦脊液腫瘤壞死因子-α水平下降，隱球菌從腦脊液中清除速度減慢，感染、腎臟或心臟事件等不良反應增加，病死率增加^{［45, 46］}。目前對糖皮質(zhì)激素的具體應用方式缺乏共識，通常用于誘導期，與抗真菌治療同時應用，我們常應用地塞米松10~15 mg/d，2周后根據(jù)臨床表現(xiàn)逐漸減量，于鞏固期及維持期停用。

（三）顱內(nèi)壓管理

60%~80%的隱球菌性腦膜炎患者顱內(nèi)壓在250 mmH₂O（1 mmH₂O=0.009 8 kPa）以上，25%的患者顱內(nèi)壓>350 mmH₂O^{［31，47］}。嚴重的顱內(nèi)壓增高是隱球菌性腦膜炎患者早期死亡的重要原因，有效控制顱內(nèi)壓，可以改善臨床癥狀，并為抗真菌治療爭取足夠時間。因此，控制顱內(nèi)壓是決定隱球菌腦膜腦炎結(jié)局的最關(guān)鍵因素之一^{［20，31，48］}。

藥物治療，包括甘露醇、高滲鹽水等高滲療法均可有效短暫降低顱內(nèi)壓。常用20%甘露醇125~250 ml或高張鹽水（3%鹽水150 ml、10%鹽水50 ml等），每4~8小時團注1次維持治療。滲透療法可能會導致急性腎功能不全及電解質(zhì)紊亂，治療期間需密切監(jiān)測患者出入水量、腎功能、電解質(zhì)。當出現(xiàn)肌酐>120 μmol/L并持續(xù)升高時，建議停用甘露醇；當血鈉>155 mmol/L時，建議停用高張鹽水。當出現(xiàn)急性顱高壓發(fā)作（表現(xiàn)為突發(fā)意識喪失、瞳孔散大、去大腦強制發(fā)作、Cushing反應等）時，使用甘露醇250~500 ml加壓注射可快速降低顱內(nèi)壓，為腦脊液引流降壓爭取時間。

如果壓力≥250 mmH₂O或顱壓增高癥狀一直存在，建議進行腦脊液引流，目標是將顱內(nèi)壓降至200 mmH₂O以下或壓力降低50%（若壓力極高）^［2］。在沒有阻塞性腦積水或腦疝風險的情況下，每日連續(xù)腰椎穿刺可以緩解高顱壓，每次最多引流腦脊液20~30 ml。對于不能耐受反復腰椎穿刺的患者，應考慮腰大池引流或側(cè)腦室引流作為過渡性治療，引流速度以5~10 ml/h為宜，每日引流150~300 ml。在有效抗真菌治療的前提下，也可以考慮腦室腹腔分流術(shù)。

六、總結(jié)

對于隱球菌性腦膜炎的診斷和治療，目前在臨床上仍面臨諸多困難。尤其對于中國人群，絕大部分的患者與HIV感染無關(guān)，從HARRT中獲益很少，需要優(yōu)化管理方案。通過LFA檢測CrAg可縮短隱球菌性腦膜炎的確診時間并提高診斷正確率，同時應在治療過程中通過腦脊液培養(yǎng)來監(jiān)測治療反應。兩性霉素B、氟胞嘧啶、唑類藥物是治療隱球菌性腦膜炎的主要藥物，嚴格完成誘導、鞏固和維持3個治療階段，同時采取合適的措施控制患者顱內(nèi)壓，是成功治療隱球菌性腦膜炎的關(guān)鍵。在此基礎上，臨床目前正在探索各種優(yōu)化的誘導療法，以期降低藥物不良反應，進一步提高治療的成功率。