文獻(xiàn)解讀
731個免疫細(xì)胞在精神分裂癥
的孟德爾隨機(jī)化
論文題目：
Causal role of immune cells in schizophrenia: Mendelian randomization (MR) study
發(fā)表雜志：BMC Psychiatry
發(fā)表年份：2023年
影響因子：4.4
發(fā)表單位：徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州東方醫(yī)院精神科
摘要：
研究背景 ：影響神經(jīng)發(fā)育、存活和功能的復(fù)雜免疫-大腦相互作用可能對精神疾病具有因果和治療意義。然而，先前研究免疫炎癥與精神分裂癥（SCZ）之間的關(guān)系得出了不一致的結(jié)果。
方法：在本研究中，進(jìn)行了全面的兩樣本孟德爾隨機(jī)化（MR）分析，以確定免疫細(xì)胞特征與SCZ之間的因果關(guān)系。基于公開的遺傳數(shù)據(jù)，我們探討了731個免疫細(xì)胞特征與SCZ風(fēng)險之間的因果關(guān)系。共包括四種類型的免疫特征（中值熒光強(qiáng)度（MFI）、相對細(xì)胞（RC）、絕對細(xì)胞（AC）和形態(tài)參數(shù)（MP））。綜合敏感性分析用于驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性、異質(zhì)性和水平多效性。
結(jié)果： FDR校正后，SCZ對免疫表型沒有統(tǒng)計學(xué)顯著影響。值得一提的是，一些表型具有未經(jīng)調(diào)整的低P值，包括NKT上的FSC-A（β=0.119，95%CI=0.044～0.194，P=0.002），DN（CD4-CD8-）NKT%T細(xì)胞（β=0.131，95%CI=0.054～0.208，P=9.03×10?4），淋巴細(xì)胞上的SSC-A（β=0.136，95%CI=0.059～0.213，P=5.43×104）。SCZ-IgD對過渡期的因果效應(yīng)估計為0.127（95%CI=0.051~0.203，P=1.09×10?3）。SCZ對IgD %B細(xì)胞（β=0.130，95%CI=0.054~0.207，P=8.69×10?4）和DP（CD4 CD8 ）%T細(xì)胞（β=0.031，95%CI=0.044~0.07，P=8.05×10?4。此外，有四種免疫表型與SCZ風(fēng)險顯著相關(guān)：初始CD4 T細(xì)胞（OR=0.986，95%CI=0.79~0.992，P=1.37×10?5）、CD14?CD16?上的HLA DR（OR=0.738（95%CI=0.642~0.849，P=2.00×10?），CD33dim HLA DR CD11b?AC（OR=0.631，95%CI=0.529~0.753，P=3.40×10?7）和活化和靜息Treg%CD4-Treg（OR=0.937，95%CI0.906~0.970，P=1.96×10?4）。
結(jié)論：我們的研究通過遺傳學(xué)手段證明了免疫細(xì)胞與SCZ之間的密切聯(lián)系，從而為未來的臨床研究提供了指導(dǎo)。
關(guān)鍵詞：精神分裂癥，免疫，因果推斷，大腦，MR分析，敏感性
注意：醫(yī)工團(tuán)隊(duì)的MendelR代碼包可以一鍵完成上述分析哦
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前言
精神分裂癥（SCZ）是一種嚴(yán)重的精神障礙，通常表現(xiàn)為幻覺、妄想和極度無序的思維和行為，會影響日常身體功能，最終可能導(dǎo)致殘疾[1，2]。全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究表明，全球約有2090萬精神分裂癥患者[3]。目前，抗精神病藥物是治療SCZ的主要方法[4]。SCZ患者往往需要終身治療，因此早期診斷和治療可能有助于在嚴(yán)重并發(fā)癥之前控制癥狀，改善預(yù)后[5，6]。
方法
1. 研究設(shè)計
基于兩個樣本的MR分析，我們評估了731個免疫細(xì)胞特征（7組）與精神分裂癥之間的因果關(guān)系。MR使用遺傳變異來表示風(fēng)險因素，因此，因果推斷中的有效工具變量必須滿足三個關(guān)鍵假設(shè)：（1）遺傳變異與暴露直接相關(guān)；（2） 遺傳變異與暴露和結(jié)果之間可能的混雜因素?zé)o關(guān)；以及（3）遺傳變異不會通過暴露以外的途徑影響結(jié)果。我們分析中的研究得到了相關(guān)機(jī)構(gòu)審查委員會的批準(zhǔn)，參與者提供了知情同意書。
2. 工具變量選擇
根據(jù)最近的研究[22，25]，每個免疫特征的IVs顯著性水平設(shè)置為1×10?5。PLINK軟件中的聚集過程（版本v1.90）用于修剪這些SNPs（在500kb距離內(nèi)連鎖不平衡[LD]r2閾值<0.1）[26]，其中LD r2是基于1000個基因組項(xiàng)目作為參考面板計算的。對于SCZ，我們將顯著性水平調(diào)整為5×10?8。計算每個IV的表型變異解釋比例（PVE）和F統(tǒng)計量，以評估IV強(qiáng)度并避免弱工具偏差。共確定了7至1786個獨(dú)立的免疫表型IVs，這些生成的IVs可以解釋其各自免疫性狀的平均0.240%（范圍0.004?3.652%）的差異。然后，在去除具有低F統(tǒng)計（<10）的IVs后，保留108個SCZ的IVs以供進(jìn)一步分析。
3. 數(shù)據(jù)來源
SCZ的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)源：SCZ的GWAS匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)來自精神基因組學(xué)聯(lián)盟（PGC）[23]。該研究對150064名歐洲個體（Ncase=36989，Ncontrol=113075）進(jìn)行了GWAS，在質(zhì)量控制和插補(bǔ)后分析了約950萬個變異。該GWAS鑒定了128個獨(dú)立的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）（83個以前未報道），包括至少108個全基因組顯著性水平下的獨(dú)立基因組位點(diǎn)（P＜5×10?8）。
全免疫GWAS數(shù)據(jù)源：每個免疫特性的GWAS匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)可從GWAS目錄中公開獲得（登錄號從GCST0001391到GCST0002121）[22]。共包括731種免疫表型，包括絕對細(xì)胞（AC）計數(shù)（n=118）、反映表面抗原水平的中值熒光強(qiáng)度（MFI）（n=389）、形態(tài)參數(shù)[MP]（n=32）和相對細(xì)胞（RC）計數(shù)（n=192）。具體而言，MFI、AC和RC特征包含B細(xì)胞、CDCs、T細(xì)胞成熟期、單核細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、TBNK（T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞）和Treg面板，而MP特征包含CDC和TBNK面板。最初的免疫特征GWAS是使用3757名歐洲個體的數(shù)據(jù)進(jìn)行的，沒有重疊的隊(duì)列。使用基于撒丁島序列的參考面板[24]估算了約2200萬個使用高密度陣列進(jìn)行基因分型的SNPs，并在調(diào)整協(xié)變量（即性別、年齡和年齡2）后測試了相關(guān)性。
4. 統(tǒng)計分析
所有分析均在R 3.5.3軟件（http://www.Rproject.org）中進(jìn)行。為了評估731種免疫表型與SCZ之間的因果關(guān)系，主要使用“孟德爾隨機(jī)化”軟件包（0.4.3版）[30]進(jìn)行了逆方差加權(quán)（IVW）[27]、基于加權(quán)中值的[28]和基于模式的方法[29]。使用Cochran的Q統(tǒng)計量和相應(yīng)的p值來檢驗(yàn)所選IVs之間的異質(zhì)性。如果零假設(shè)被拒絕，則使用隨機(jī)效應(yīng)IVW而不是固定效應(yīng)IVW[27]。為了排除水平多效性的影響，使用了一種常見的方法（即MR Egger），這意味著如果其截距項(xiàng)顯著，則存在水平多重性[31]。此外，一種強(qiáng)大的方法，MR多效性殘差和和異常值（MR-PRESSO）方法被用來排除可能的水平多效性異常值，這些異常值可能會嚴(yán)重影響MR-PRESSO包中的估計結(jié)果[32]。此外，還使用了散點(diǎn)圖和漏斗圖。散點(diǎn)圖顯示結(jié)果不受異常值的影響。漏斗圖顯示了相關(guān)性的穩(wěn)健性，并且沒有異質(zhì)性。
結(jié)果
討論
基于大量公開的遺傳數(shù)據(jù)，我們探索了731個免疫細(xì)胞特征與SCZ之間的因果關(guān)系。據(jù)我們所知，這是首次對多種免疫表型與SCZ之間的因果關(guān)系進(jìn)行MR分析。在本研究中，在四種類型的免疫特征（MFI、RC、AC和MP）中，發(fā)現(xiàn)SCZ對七種免疫表型有因果影響（FDR<0.020），四種免疫表型對SCZ有顯著的因果影響（FRR<0.05）。
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