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BAs主要通過兩種途徑在肝臟中合成。經(jīng)典途徑或中性途徑由CYP7A1酶催化膽固醇發(fā)生7α-羥基化作用，隨后甾核進(jìn)一步轉(zhuǎn)化和由CYP8B1催化側(cè)鏈發(fā)生氧化裂解，該途徑產(chǎn)生的BA約占75％總膽汁酸。另一個(gè)途徑是替代途徑，也稱為酸性途徑，由CYP27A1催化膽固醇27-羥基化。該反應(yīng)經(jīng)由7α-羥化酶（CYP7B1）進(jìn)一步催化羥基化。替代途徑產(chǎn)生非12-OH BAs，以CDCA為主。這類BAs存在著物種差異，如在嚙齒類動(dòng)物中以鼠膽酸MCA為主，在熊中以熊膽酸UDCA為主，而在豬中以豬膽酸HCA為主。CYP7A1是BA合成的限速酶，CYP8B1消耗或抑制可導(dǎo)致替代途徑合成更多BA。

BA合成和代謝失調(diào)與嚙齒動(dòng)物和人類的代謝異常有關(guān)，例如肥胖、糖尿病和慢性肝病。CYP8B1是CA合成關(guān)鍵酶，它決定了非12-OH BAs（CDCA，α/β-MCA，UDCA，LCA, HCA, HDCA及其他替代途徑的衍生物）與12-OH BAs（CA，DCA）的比例。最近研究表明，CYP8B1耗竭或下調(diào)引起12-OH BA水平減少，從而增加了非-12-OH / 12-OH BA的比例，對(duì)宿主代謝狀態(tài)產(chǎn)生有益影響。CYP7B1是參與BA替代途徑的關(guān)鍵酶。Cyp7b1-/-小鼠棕色脂肪中解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1）表達(dá)發(fā)生顯著下調(diào)，表明CYP7B1調(diào)控的BAs可能對(duì)TGR5（膜G蛋白偶聯(lián)受體5）激活作用增強(qiáng)。在糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）中，肝臟CYP7B1表達(dá)降低，這揭示BA替代途徑對(duì)于維持代謝穩(wěn)態(tài)的重要作用。研究表明，肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者進(jìn)行Roux-en-Y胃旁路手術(shù)（RYGB）前血清CDCA比例呈現(xiàn)高水平，且與T2DM病程相關(guān)?；€CDCA水平越高，手術(shù)后糖尿病緩解率越高，這提示CDCA在總BA池中的占比可能作為RYGB手術(shù)療效的潛在預(yù)后標(biāo)志物。由此，反映CYP8B1和CYP7B1活性的BA比值可能是決定葡萄糖和脂代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素。

最近幾項(xiàng)研究已經(jīng)表明，多種外源性物質(zhì)和內(nèi)源性BA可以調(diào)控BA替代途徑，對(duì)糖脂代謝具有重要作用（圖1）。

茶褐素（TB）是是普洱茶的活性成分，，具有降膽固醇和降脂的作用。小鼠口服TB可抑制腸道細(xì)菌膽鹽水解酶BSH活性。BSH功能是將結(jié)合型BA水解成非結(jié)合型BA。富含BSH菌群被抑制后，遠(yuǎn)端回腸中結(jié)合型BAs出現(xiàn)積累。這些結(jié)合型Bas以非12OH的?；蛆Z去氧膽酸（TCDCA）和牛磺熊去氧膽酸（TUDCA）為主，可抑制腸道FXR和下游FGF15-FGFR4信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而上調(diào)肝臟中經(jīng)典和替代途徑中BA合成基因CYP7A1，CYP8B1，CYP27A1和CYP7B1的表達(dá)。同時(shí)，肝臟中CDCA水平激動(dòng)肝臟FXR及下游SHP信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制BA合成酶，尤其是CYP8B1。最終，腸道FXR-FGF15和肝FXR-SHP雙重調(diào)控，最終導(dǎo)致以CYP7B1為主的替代途徑合成酶的高表達(dá)，肝臟中非12OH和12OH的比值顯著升高。采用腸道選擇性FXR激動(dòng)劑fexaramine進(jìn)一步驗(yàn)證該機(jī)制。給予fexaramine后，腸道FXR-FGF15通路激活，而肝臟FXR-SHP通路被抑制，肝臟 CYP7B1表達(dá)水平降低，同時(shí)TB引起的體重、TC和TG水平降低則被逆轉(zhuǎn)。當(dāng)小鼠接受腸道特異性FXR拮抗劑Z-Guggulsterone處理時(shí)，TB有益作用變得更強(qiáng)。這些結(jié)果表明，TB降低膽固醇的作用機(jī)制是由于抑制腸道FXR信號(hào)從而激活肝臟CYP7B1活性，也為腸道FXR信號(hào)與肝BA合成之間聯(lián)系提供依據(jù)。

與TB調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制相似，幾種有效的BSH抑制劑（如核黃素和咖啡酸苯乙酯（CAPE））有望介導(dǎo)BA替代途徑。也有研究報(bào)道葡萄籽的提取物成功誘導(dǎo)了小鼠肝臟中CYP7B1表達(dá)并降低了肝臟脂質(zhì)水平。熊去氧膽酸UDCA是首個(gè)用于原發(fā)性膽源性膽管炎治療的藥物，也已用于治療非膽汁淤積性、非肝膽疾病和非酒精性脂肪性肝炎。在我們研究中觀察到，UDCA添加導(dǎo)致腸道BA濃度升高，主要是TUDCA和甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）（FXR拮抗劑）引起肝中CYP7B1表達(dá)顯著增加。在飲食誘導(dǎo)的NAFLD模型小鼠中，UDCA補(bǔ)充劑可增加CYP7B1 mRNA水平并改善空腹血糖水平和肝脂肪變性。此外，補(bǔ)充UDCA可降低腸道FGF15分泌來刺激BA合成，并伴隨血清C4（7α-hydroxy-4-cholesten-3-one）水平升高。

最新的研究證實(shí)豬體內(nèi)高豐度的非12OH BA，豬膽酸HCA及其相關(guān)衍生物在腸道中能同時(shí)產(chǎn)生抑制FXR和激動(dòng)TGR5效果，促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞生成GLP-1，調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝。大量的臨床樣本也證實(shí)，在糖尿病和脂肪肝患者體內(nèi)，豬膽酸水平顯著下降，與臨床血糖、胰島素、脂質(zhì)相關(guān)的指標(biāo)有著強(qiáng)相關(guān)性。

總的來說，外源性分子，如TB、CAPE、核黃素和葡萄籽提取物等，通過調(diào)節(jié)腸道菌群降低腸道中的BSH活性發(fā)揮作用。這種調(diào)節(jié)導(dǎo)致回腸末端的結(jié)合型BA含量增加，尤其是TCDCA和TUDCA，抑制腸道FXR信號(hào)進(jìn)一步導(dǎo)致CYP7B1（BA合成的替代途徑的關(guān)鍵酶）的表達(dá)增加，進(jìn)而導(dǎo)致CDCA增加以及12-OH BAs（CA）向非-12-OH BA轉(zhuǎn)化。已報(bào)道，12-OH BAs /非-12-OH BAs比率增加與代謝性疾病有關(guān)。TUDCA、UDCA、TCDCA和CDCA處理對(duì)CYP7B1表達(dá)水平具有相似作用。這些外源性分子或內(nèi)源性BA有利于增加非12-OH BA的產(chǎn)生從而改善代謝表型。

BA替代合成途徑是羥化固醇（BA形成過程中的氧化中間體，重要的生物活性脂質(zhì)）的主要來源。在替代途徑中，膽固醇通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白StARD1（類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白1）進(jìn)入肝線粒體，其中膽固醇被線粒體酶CYP27A1催化發(fā)生羥基化生成兩種重要的調(diào)節(jié)性羥化固醇，即25-羥基膽固醇和26-羥基膽固醇（25HC，26HC）。羥化固醇的水平隨細(xì)胞膽固醇水平增加而增加。羥化固醇可以直接激動(dòng)肝臟LXR受體，或通過CYP7B1代謝生成CDCA。該途徑不僅產(chǎn)生重要的正常生理功能的羥化固醇，還用于解毒作用。

膽固醇從外周組織中移出并返回肝臟被稱為膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）。RCT可以降低人體的膽固醇過量。羥化固醇激活的LXR能誘導(dǎo)多個(gè)RCT相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，包括ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8、載脂蛋白E（ApoE）、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白、磷脂轉(zhuǎn)移蛋白、清道夫受體B1和CYP7A1。羥化固醇活化的LXR還通過ChREBP（碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白）和SREBP-1c促進(jìn)脂肪酸從頭合成的增加，誘導(dǎo)相關(guān)酶SCD-1、FAS、肝丙酮酸激酶（LPK）和乙酰輔酶A羧化酶1（ACC-1）高表達(dá)。羥化固醇與LXR的結(jié)合還通過降低糖異生酶、過氧化物酶體增殖物激活的受體-γ共激活因子1α、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的蛋白質(zhì)表達(dá)來介導(dǎo)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。同時(shí)，羥化固醇可以不依賴LXR，直接與INSIG（胰島素誘導(dǎo)基因蛋白）結(jié)合，使其與SREBP裂解激活蛋白（SCAP）相互作用，以防止SREBP-1c輸出到細(xì)胞核并增加脂肪生成，從而進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)，25-OHC-3S（25-羥基膽固醇的硫酸鹽）是LXR拮抗劑。高脂飲食（HFD）小鼠經(jīng)25-OHC-3S處理后，HFD小鼠體重降低，肝脂質(zhì)含量降低，葡萄糖耐量和胰島素耐受性改善。在人肝細(xì)胞中，用25-OHC-3S處理后，脂肪酸從頭合成相關(guān)基因（SREBP-1c，ACC和FAS）表達(dá)降低。25-OHC-3S處理的人類巨噬細(xì)胞，PPARγ蛋白水平增加和向核內(nèi)易位，導(dǎo)致幾種促炎基因的表達(dá)下降。

減少羥化固醇下游效應(yīng)的另一方法是增強(qiáng)CYP7B1的表達(dá)和活性，以此降低羥化固醇水平，增加non-12OH BA如CDCA及其腸道菌下游產(chǎn)物L(fēng)CA的水平。LCA類的BA通過激動(dòng)TGR5，刺激腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌GLP-1。GLP-1分泌會(huì)增強(qiáng)胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌。胰島素敏感性改善可增加CYP7B1的表達(dá)。如前文所述，HCA類BA同樣能促進(jìn)GLP-1的分泌，并誘導(dǎo)的CYP7B1表達(dá)。圖2概括了替代途徑（A）和羥化固醇/ LXR軸（B）調(diào)控脂質(zhì)代謝中的作用。

代謝性疾病NAFLD可發(fā)展為NASH并最終導(dǎo)致肝癌。19對(duì)臨床HCC腫瘤組織和鄰近的非腫瘤組織基因表達(dá)分析表明，負(fù)責(zé)HDL-固醇輸入、膽固醇生物合成（HMGCR）和固醇磺化（SULT2B1b）的基因無顯著差異。但是，在腫瘤組織中，參與固醇分解代謝的基因（CYP8B1，CYP27A1，CYP7B1，CYP39A1）和固醇通量的基因（ABCA1，ABCG5，ABCG8）顯著降低，這表明肝癌中固醇顯著增加。由于關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶CYP27A1的減少，腫瘤組織通過BA替代途徑產(chǎn)生的羥化固醇也可能減少。因此，提出一個(gè)假設(shè)，在NASH后期的伴隨纖維化和肝硬化的癌前細(xì)胞是否可以通過上調(diào)BA合成的替代途徑，提供外源性羥化固醇，調(diào)控疾病的發(fā)展。HCC在很大程度上依賴于羥化固醇用于細(xì)胞增殖、免疫抑制以促進(jìn)腫瘤生長、新血管生成和脂肪生成。BA替代途徑對(duì)于疾病的調(diào)控主要取決于CYP7B1的水平和活性。替代途徑的升高一方面可能是羥化固醇的來源，促進(jìn)腫瘤增殖；若羥化固醇下游的CYP7B1高表達(dá)，則產(chǎn)生更多的非12-OH BA（與更好的預(yù)后相關(guān)）。需要進(jìn)行更多研究為BA替代合成途徑在治療和預(yù)防終末期肝病中的應(yīng)用提供數(shù)據(jù)依據(jù)。

胎兒肝臟（FL）是維持和生成造血干細(xì)胞（HSC）重要部位。胎兒肝臟促進(jìn)HSC快速擴(kuò)增，而骨髓中HSC池仍停留在靜止的骨髓造血微環(huán)境中。最近研究發(fā)現(xiàn)FL具有與母體肝臟截然不同的膽汁酸譜，這是由BA合成酶CYP27A1和CYP8B1相對(duì)豐度所決定。CYP7A1在FL中的表達(dá)水平低于母體肝臟中的表達(dá)水平。盡管FL尚不存在膽管結(jié)構(gòu)，但FL中BA可通過阻止聚集的未折疊蛋白的產(chǎn)生來抑制應(yīng)激信號(hào)。FL中次級(jí)BA的發(fā)現(xiàn)，表明母體BA可以通過胎盤自由轉(zhuǎn)運(yùn)到FL中。對(duì)胎兒羊水的研究揭示在胎兒早期也可檢測(cè)到的BA。如果母體和胎兒血漿中BA過量，則稱為肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP），這會(huì)增加胎兒窒息、早產(chǎn)甚至自發(fā)性胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在ICP中，母體高水平的BA向胎兒轉(zhuǎn)移，還可能競爭性地抑制胎兒BA向母體轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致母體BA在胎兒血液循環(huán)積累。ICP的治療方式包括給予UDCA。已報(bào)道UDCA可以減少細(xì)胞凋亡和BA誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激以及對(duì)胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞的其他炎癥作用。UDCA也可以阻斷BA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP4A1，從而阻止母體BA吸收。對(duì)BA在FL中的作用及其代謝通路的了解有助于理解成年肝臟中BA替代合成途徑的作用。

除了補(bǔ)充外源性CDCA以增加非12-OH BA之外，腸道菌群也可操縱BA合成的替代途徑（圖3）。

腸道菌群可通過改變BA組成和非12-OH BA的比例誘導(dǎo)肝臟合成具有不同位置羥基的BAs。已報(bào)道，無菌（GF）小鼠對(duì)HFD誘導(dǎo)的肥胖具有抵抗力。與常規(guī)飼養(yǎng)的（CONV-R）小鼠相比，GF小鼠BA池中非-12-OH Bas，特別是TβMCA的比例顯著增加， CYP7A1和CYP7B1表達(dá)增加，而非CYP8B1表達(dá)增加， FGF15水平降低。類似的，用抗生素抑制小鼠腸道菌群時(shí)，F(xiàn)GF15水平降低，而TβMCA/ CA比值顯著增加，表明BA合成的替代途徑激活。向野生型小鼠中注射FGF15可顯著抑制CYP7A1的表達(dá)，但不影響CYP8B1表達(dá)。CYP7A1是BA合成的限速酶，也參與CDCA的合成，這是經(jīng)典途徑和替代途徑之間的重合部分。腸道菌群調(diào)節(jié)腸道FXR-FGF15信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)BA合成的替代途徑產(chǎn)生影響。腸道和肝臟的FXR信號(hào)對(duì)BA動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)作用不同，CYP7A1更容易被腸道FXR-FGF15途徑調(diào)節(jié)，而CYP8B1對(duì)肝臟FXR激活更敏感。由此推測(cè)， FGF15水平降低主要通過替代途徑增強(qiáng)BA合成，從而導(dǎo)致BA組成改變。

改變BA組成的另一種機(jī)制可能涉及表達(dá)7-HSDH的腸道細(xì)菌，例如梭狀芽胞桿菌家族，它們?cè)谀c道中誘導(dǎo)BA 7-羥基發(fā)生異構(gòu)化將CDCA轉(zhuǎn)化為UDCA。對(duì)于這些腸道菌群而言，更易于親和并代謝兩個(gè)OH的 BA（例如CDCA和UDCA），而非三個(gè)OH的 BA（例如CA）。這些微生物優(yōu)先將CDCA代謝為UDCA， UDCA進(jìn)一步激活替代途徑，加速BA循環(huán)和糞便排泄。在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，口服產(chǎn)7-HSDH的細(xì)菌可上調(diào)替代途徑BA生成并提高血清C4水平。

同時(shí)，BAs也會(huì)影響宿主腸道菌群的組成。正常飲食喂養(yǎng)的小鼠在CA（人膽汁中最豐富的12-OH BA）給予后腸道菌群的變化與高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠中的腸道菌群變化相似，厚壁菌/擬桿菌的比例增加。因此，由腸道菌群介導(dǎo)的BA調(diào)節(jié)可以進(jìn)一步重新腸道菌群。

本綜述總結(jié)了BA合成途徑，合成通路中產(chǎn)生的非-12-OH BA和羥化固醇將激活各組織中多個(gè)核和膜受體介導(dǎo)的信號(hào)通路。這些非12-OH的BA包括了CDCA、UDCA、HCA、LCA、MCA，及其甘氨或?；墙Y(jié)合型BA，這些BA最終調(diào)節(jié)肥胖、T2DM、NAFLD、NASH、肝癌等疾病的發(fā)生和發(fā)展。非12-OH BA可以通過飲食補(bǔ)充、肝臟代謝、菌群進(jìn)行調(diào)控，其中腸道菌群催化BA 7-羥基的異構(gòu)化，將非12-OH BA（CDCA）轉(zhuǎn)化為UDCA。尚不清楚腸道細(xì)菌是否表達(dá)12α-脫羥基酶（該酶會(huì)將12-OH BA轉(zhuǎn)化為非12-OH BA），也將是未來的研究方向?！澳c道微生物-BA對(duì)話機(jī)制”在調(diào)節(jié)葡萄糖和脂代謝中的作用也需要進(jìn)一步研究。因此，需要更系統(tǒng)和更深入理解腸道菌群與宿主系統(tǒng)功能的關(guān)系，才能探索新的疾病干預(yù)策略。

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