15%-25%的急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)患者會發(fā)展為中重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)或重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)。美國一項大型流行病學研究發(fā)現(xiàn)，1988-2003年間，AP死亡率從12%降至2%。然而，SAP患者的死亡率仍明顯更高。預測AP的嚴重程度有助于識別并發(fā)癥和死亡風險增加的患者，從而適當?shù)乇M早將其分診至ICU，并為其選擇特定的干預措施。
概論
目前已開發(fā)出大量AP嚴重程度預測模型，這些模型基于臨床、實驗室和影像學危險因素，各種嚴重程度分級系統(tǒng)，以及血清標志物。其中一些預測模型可在患者入院時輔助分診，而其他預測模型只能在患者入院48-72小時后或更晚再使用。然而，這些預測模型的特異性低(即，假陽性率高)，加上MSAP和SAP的患病率低，導致陽性預測值也較低。嘗試預測MSAP的研究不能區(qū)分MSAP與SAP。還需識別出能夠在最初24-72小時精確預測MSAP和SAP的標志物或工具。此外，還需測量不同類型患者的床結(jié)局(使用或不使用此類工具)，但有能治療AP的藥物或其他特定療法時才具有臨床意義。未來預測模型需要整合其他因素(如，生物標志物、基因多態(tài)性和突變、蛋白質(zhì)組學和代謝物組學模式)和分析方法。
急性胰腺炎的分類
修訂版亞特蘭大分類系統(tǒng)將AP分為兩大類(表 1)：
間質(zhì)水腫型AP，特征為胰腺實質(zhì)和胰周組織發(fā)生急性炎癥，但無可識別的組織壞死，壞死性AP，特征為炎癥伴胰腺實質(zhì)壞死和/或胰周組織壞死。根據(jù)嚴重程度，AP分為以下3類：輕癥AP，特征為無器官衰竭且無局部或全身性并發(fā)癥，MSAP，特征為短暫性器官衰竭(48小時內(nèi)消退)和/或局部或全身性并發(fā)癥，但無持續(xù)性器官衰竭(>48小時)，SAP，特征為可能累及1個或多個器官的持續(xù)性器官衰竭，AP的局部并發(fā)癥包括急性胰周積液、胰腺假性囊腫、急性壞死性積聚和包裹性壞死(表 1)。根據(jù)修訂版Marshall評分系統(tǒng)，呼吸、心血管或腎臟系統(tǒng)中任一系統(tǒng)得分≥2分即可診斷為器官衰竭(表 2)。采用修訂版分類系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，SAP的發(fā)生率低于5%，MSAP的發(fā)生率約為15%。
臨床預測因素
年齡較大，數(shù)項研究得出結(jié)論認為年齡較大是AP預后較差的一項預測因素，但不同報道中年齡界限值從55-75歲不等。一項說明性研究表明，相比≤35歲的AP患者，超過75歲的AP患者在2周內(nèi)死亡的概率是前者的15倍以上，在91日內(nèi)死亡的概率是前者的22倍以上。性別，大多數(shù)報道中，性別并非AP結(jié)局的預測因素。酒精性胰腺炎，一些報道表明，飲酒(胰腺炎的一種病因)與胰腺壞死風險增加和需要氣管插管相關。從癥狀發(fā)作到入院的時間間隔短，有至少一項報道顯示，胰腺炎嚴重程度增加與以下現(xiàn)象相關：從AP癥狀發(fā)作到入院間隔不到24小時，存在反跳痛和(guarding)。肥胖，多項研究發(fā)現(xiàn)，肥胖(定義為BMI>30)是SAP的一項危險因素。一項納入739例患者的meta分析做出如下估計：肥胖者發(fā)生SAP，比值比(odds ratio, OR) 2.9(95%CI 1.8-4.6)，肥胖者發(fā)生全身性并發(fā)癥，OR 2.3(95%CI 1.4-3.8)，肥胖者發(fā)生局部并發(fā)癥，OR 3.8(95%CI 2.4-6.6)，死亡率，OR 2.1(95%CI 1.0-4.8)。器官衰竭，早期、持續(xù)性器官衰竭是住院時間延長和死亡率增加的一項可靠指標。一項報告顯示，入院72小時內(nèi)發(fā)生器官衰竭與廣泛胰腺壞死相關，其死亡率為42%。隨后數(shù)項研究發(fā)現(xiàn)，器官衰竭的進展情況和臨床病程是不良結(jié)局更準確的預測因素。一項研究中，持續(xù)性器官衰竭(≥48小時)患者和惡化性器官衰竭患者的死亡率分別為21%和55%，而早期非持續(xù)性(<48小時)器官功能障礙患者的死亡率為0。另一項研究中，短暫性器官衰竭患者的死亡率為1.4%，而持續(xù)性器官衰竭患者的死亡率為35%。因此，普遍認為持續(xù)性器官衰竭是SAP的一項可靠標準。一篇系統(tǒng)評價評估了持續(xù)性器官衰竭(SAP)和感染性胰腺壞死的預測因素，發(fā)現(xiàn)血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)有助于預測入院48小時后持續(xù)性器官衰竭，而前降鈣素有助于預測感染性胰腺壞死。不過，尚未發(fā)現(xiàn)入院48小時內(nèi)持續(xù)性器官衰竭預測因素。
實驗室和影像學預測因素
血液濃縮，AP會引起體液大量轉(zhuǎn)移至第三間隙，從而導致血液濃縮及血細胞比容升高。多項研究評估了血細胞比容預測AP嚴重程度的情況，但結(jié)果不一。這種差異是由所用臨界值和抽血時間上的差異導致。盡管存在這些差異，但入院時和最初24小時內(nèi)血細胞比容正?；蚱屯ǔＥc更輕微的臨床病程相關。C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)是由IL-1和IL-6刺激肝臟所產(chǎn)生的急性期反應物之一。入院48小時的CRP＞150mg/L可區(qū)分SAP和輕癥AP。入院48小時，CRP＞150mg/L對SAP的敏感性、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為80%、76%、67%和86%。CRP的穩(wěn)定升高與胰腺炎的嚴重程度有關，并且CRP的檢測成本低、易于進行。因此，我們建議采用CRP幫助預測胰腺炎的嚴重程度，尤其是在入院48小時。血尿素氮，一項基于醫(yī)院的大型隊列研究中，連續(xù)的BUN檢測是預測AP死亡率最可靠的常規(guī)實驗室檢查。在最初24小時內(nèi)，BUN每升高5mg/dL，死亡率的校正OR為2.2。同一研究組對1043例患者進行的一項后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，與入院時BUN＜20mg/dL者相比，入院時BUN≥20mg/dL者的死亡風險增加(OR 4.6)。此外，入院24小時BUN升高也與死亡風險增加相關(OR 4.3)。血清肌酐-AP發(fā)病48小時內(nèi)血清肌酐升高可能預示發(fā)生胰腺壞死。一項納入129例AP患者的研究中，發(fā)病48小時內(nèi)肌酐峰值大于1.8mg/dL對發(fā)生胰腺壞死的陽性預測值為93%。然而，一項德國研究并未發(fā)現(xiàn)上述關聯(lián)，但該研究顯示肌酐值正常對于發(fā)生胰腺壞死的陰性預測值較高。作者們建議在沒有并發(fā)癥的前提下，肌酐正常的AP患者可不進行腹部CT。上述兩項研究之間的差異可能是由于德國研究中胰腺壞死的患病率更低，從而導致陽性預測值也更低。多種其他血清標志物已被研究用于預測胰腺炎的嚴重程度，包括尿胰蛋白酶原激活肽(trypsinogen activation peptide, TAP)；前降鈣素；多形核白細胞彈性蛋白酶；胰腺相關蛋白；淀粉酶；脂肪酶；血糖；血清鈣；羧肽酶原-B；羧肽酶B活化肽；血清胰蛋白酶原-2；磷脂酶A-2；血清淀粉樣蛋白A；P物質(zhì)；抗凝血酶-Ⅲ；血小板活化因子；IL-1、IL-6、IL-8；TNF-α受體或可溶性TNF受體；血管生成素-2，以及各種基因多態(tài)性。對上述標志物的檢測大多尚未普及，且檢測特性也未完全清楚。不過，檢測前降鈣素的試紙尿干化學法、檢測尿TAP的酶聯(lián)免疫吸附試驗及尿陰離子胰蛋白酶原檢查有出現(xiàn)市售。前降鈣素是出現(xiàn)速度最快的常見急性期反應物。一項驗證研究顯示，前降鈣素試紙試驗預測SAP的準確度為86%。當胰蛋白酶活化時，TAP從胰蛋白酶原的氨基末端裂解。TAP是AP中研究得最多的活化肽。一項歐洲多中心研究發(fā)現(xiàn)，癥狀發(fā)作24小時內(nèi)尿TAP預測SAP的敏感性為58%，特異性為73%。胸片，最初24小時內(nèi)出現(xiàn)胸腔積液和/或肺浸潤可能與發(fā)生壞死和器官衰竭相關。CT，懷疑SAP時，CT很可能是最常用的影像學檢查，可用于尋找胰腺壞死和胰腺外炎癥。由于胰腺壞死和滲出的區(qū)域不會增強，所以靜脈對比增強CT可用于區(qū)分水腫性胰腺炎和壞死性胰腺炎。CT診斷重度胰腺壞死的準確度高于超聲(在一項報道中為90% vs 73%)。對患者進行評估后，病情正在惡化的患者或通過急性生理和慢性健康狀況評估(acute physiology and chronic health examination, APACHE)Ⅱ評分和臨床判斷確認為SAP患者需行增強CT掃描。除非考慮存在其他診斷，否則入院首日不要行CT掃描。一項回顧性分析發(fā)現(xiàn)，幾種針對AP嚴重程度的CT評分系統(tǒng)均未在統(tǒng)計學上優(yōu)于APACHEⅡ或急性胰腺炎嚴重程度床旁指數(shù)(bedside index of severity in acute pancreatitis, BISAP)評分系統(tǒng)。此外，胰腺壞死的發(fā)生發(fā)展需要時間，不太可能根據(jù)第1日的CT檢查結(jié)果改變治療方案。雖然一些實驗數(shù)據(jù)提示離子造影劑會加重胰腺炎，但該關聯(lián)性可能并不強，并且從CT掃描中獲得的信息也抵消了其潛在風險。CT灌注成像可區(qū)分大腦中可逆與不可逆的組織缺血，且相較于常規(guī)對比增強CT，其使用的造影劑更少。一項報道描述了CT灌注成像在AP早期階段預測胰腺壞死的效用。30例AP患者中有10例患者的CT灌注成像示胰腺缺血，并且這10例患者中有9例在隨后經(jīng)對比增強CT證實有胰腺壞死。非增強或增強減影CT的彩色減影成像也能準確診斷AP早期階段的胰腺壞死。CT減影成像比CT灌注成像更易進行，輻射更小，但CT灌注成像所需碘造影劑更少。磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)正越來越多地用于診斷AP及評估其嚴重程度。在提供關于疾病嚴重程度的準確信息上，MRI不劣于CT。MRI在檢測是否存在胰腺壞死和積液及其范圍上與CT同樣有效，在判斷此類積液是否適合非手術引流時，MRI很可能優(yōu)于CT。CT所見“胰腺壞死”在MRI上可顯示為胰腺實質(zhì)壞死、胰周壞死性積液或出血灶。一項研究發(fā)現(xiàn)，MRI對AP嚴重程度的分期和預后的預測較為可靠，且禁忌證比CT少。MRI可發(fā)現(xiàn)胰管破裂(發(fā)生于AP病程早期)。
評分系統(tǒng)
目前已報道了多個評分系統(tǒng)，但尚未證實哪項是最佳的。雖然這些評分系統(tǒng)有助于對患者進行分組以進行機構間比較和報告，但在床旁預測某一患者AP嚴重程度的準確度均不高。許多評分系統(tǒng)(如，Ranson和Glasgow)需48小時才能完成，只能使用1次，敏感性和特異性也不高(表3)。此外，其中一些關注特定的并發(fā)癥或需侵入性檢查(如，Leeds診斷性腹腔灌洗)，導致應用受限。因此，許多評分系統(tǒng)并未常規(guī)使用。Ranson評分是預測AP嚴重程度最早的評分系統(tǒng)之一。Ranson標準由11項指標組成。入院時評估其中5項指標，接下來的48小時內(nèi)評估剩余6項指標(表 3)。后來針對膽源性胰腺炎的修訂Ranson評分僅包括10項指標，分值總和越高，死亡率越高。使用11項指標的得分，當?shù)梅郑?分時，死亡率為0-3%；≥3分時，死亡率為11%-15%；≥6分時，死亡率為40%。一篇納入110項研究的meta分析發(fā)現(xiàn)，Ranson評分預測AP嚴重程度的效果較差，但目前仍在繼續(xù)沿用該評分系統(tǒng)。APACHEⅡ評分最初是用于ICU中的危重患者。該評分包括12項生理指標，以及基于年齡和有無慢性疾病的附加分數(shù)。其很可能是研究最廣泛的AP嚴重程度評分系統(tǒng)。對于預測SAP，其陰性預測值良好而陽性預測值一般，且可每日評估。APACHEⅡ評分在最初48小時內(nèi)下降提示輕度發(fā)作，而評分上升提示重度發(fā)作。有研究提示，APACHEⅡ得分小于8時，死亡率不到4%；大于8時，死亡率為11%-18%。APACHEⅡ評分的缺點是操作復雜繁瑣，無法區(qū)分間質(zhì)性胰腺炎和壞死性胰腺炎，也不能區(qū)分無菌性壞死和感染性壞死，而且其24小時預測值欠佳。一項研究將BMI評分加入APACHEⅡ中(稱為APACHE O)，與常規(guī)APACHEⅡ評分相比，前者能更好地預測重癥胰腺炎。BMI為25-30(不包括25)加1分，BMI大于30加2分。然而，另一項研究卻未能驗證APACHE O的預測準確度更好。在ICU患者中研發(fā)的簡化急性生理學評分Ⅱ可能與APACHEⅡ相當。為提高APACHEⅡ的準確度，在其基礎上加入數(shù)項附加變量，形成了APACHEⅢ評分。APACHEⅡ和APACHEⅢ評分均使用生理、年齡和慢性健康狀況來推測預后；兩者在總分、生理變量的數(shù)量(APACHEⅡ為12項指標 vs APACHEⅢ為17項指標)及慢性健康狀況的評估方面有所不同。然而，APACHEⅢ評分系統(tǒng)鑒別輕癥和重癥胰腺炎發(fā)作的能力似乎不如APACHEⅡ。存在全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)與AP死亡率增加相關，因此制定了基于SIRS的評分系統(tǒng)。早期研究表明該評分系統(tǒng)能可靠地預測胰腺炎嚴重程度，并可每日在床旁應用(表 4)。一項驗證研究發(fā)現(xiàn)，入院時存在持續(xù)性SIRS、入院時存在非持續(xù)性SIRS和無SIRS的AP患者死亡率分別是25%、8%和0。另一項研究發(fā)現(xiàn)，與第1日沒有SIRS的AP患者相比，入院第1日有SIRS的AP患者的AP嚴重程度更高，尤其是滿足3項或4項SIRS指標者。因此，SIRS評分成本較低且使用方便，與其他更復雜的評分相比更有優(yōu)勢。BISAP評分是根據(jù)2000-2001年17,922例AP患者的數(shù)據(jù)制定的，并在2004-2005年的18,256例AP患者中進行了驗證。在最初24小時內(nèi)，每符合以下一項結(jié)果，計1分：BUN＞25mg/dL、精神狀態(tài)受損、SIRS(使用與SIRS評分相同的標準(表 4))、＞60歲或存在胸腔積液。BISAP評分為0分的患者死亡率低于1%，評分為5分的患者死亡率為22%。在驗證隊列中，BISAP評分預測AP死亡率的試驗效能特征與APACHEⅡ評分相似。與許多其他評分系統(tǒng)一樣，BISAP評分對結(jié)局的預測也尚未得到驗證，這些結(jié)局包括住院時長、是否需要ICU治療或干預。一項納入185例AP患者的BISAP評分驗證研究發(fā)現(xiàn)，其效能與APACHEⅡ、Ranson標準及CT嚴重指數(shù)系統(tǒng)相似。BISAP評分原本是打算方便醫(yī)生在床旁輕松計算，但觀察到實際操作上并不像最初報道的那樣簡單，因為需要考慮4個變量以確定是否存在SIRS。無害性急性胰腺炎評分通?？稍谌朐?0分鐘內(nèi)計算，該評分包括3項指標：無反跳痛、血細胞比容正常和血清肌酐正常。該評分是根據(jù)一項納入394例患者的隊列研究得來的，并在一項納入452例患者的隊列研究中得以驗證。該評分系統(tǒng)正確地識別出了204例無害性急性胰腺炎患者中的200例(98%)。3項指標若均不存在，考慮患者可能具有無害性病程，但該報道并未明確說明。如上所述，器官衰竭是胰腺炎嚴重程度的標志。目前存在幾種針對器官衰竭的評分系統(tǒng)，這些系統(tǒng)不會直接檢測AP的嚴重程度，而是評估器官衰竭的嚴重程度。該區(qū)別可能十分重要，上文提到的亞特蘭大分類系統(tǒng)的局限性就反映了這一點。亞特蘭大分類系統(tǒng)將器官衰竭列為有或無，卻沒有詳細說明衰竭器官的數(shù)量或每個器官衰竭的嚴重程度，而這些問題可能有重要的臨床意義。此前已描述了多個器官衰竭評分系統(tǒng)，如Goris多器官衰竭評分、Marshall(或多個)器官功能障礙評分、Bernard評分、序貫器官衰竭評估(sequential organ failure assessment, SOFA)和Logistic器官功能障礙系統(tǒng)評分。這些評分均將受累器官系統(tǒng)的數(shù)量和每個器官功能障礙的程度納入考慮范圍。部分評分系統(tǒng)還納入了是否使用正性肌力藥或血管加壓藥、機械通氣或透析。如上所述，存在持續(xù)性(＞48小時)器官衰竭似乎有重要意義。CT嚴重指數(shù)評分(Balthazar評分)根據(jù)胰腺壞死程度、有無炎癥和積液進行評定(表 5)。一項初始驗證研究發(fā)現(xiàn)，任意程度胰腺壞死的死亡率為23%，而無胰腺壞死時死亡率為0。此外，胰腺壞死大于30%與并發(fā)癥和死亡之間有較強的關聯(lián)。出現(xiàn)壞死性胰腺炎(甚至是感染性壞死)并不一定預示會出現(xiàn)器官衰竭，但可能需要調(diào)整治療方案。一項納入268例AP患者的回顧性研究顯示，與CT嚴重指數(shù)<5的患者相比，CT嚴重指數(shù)>5的患者的死亡風險為前者的8倍、住院時間延長的風險為前者的17倍，接受壞死組織清除術的可能性為前者的10倍。盡管CT發(fā)現(xiàn)胰腺壞死預示重癥疾病發(fā)作，但壞死范圍與器官衰竭和/或死亡率并不嚴格相關。使用新的評分系統(tǒng)(計算衰竭器官的數(shù)量和每種器官系統(tǒng)衰竭的嚴重程度)時，此關聯(lián)可能會變得更加明顯。
指南
國際胰腺病協(xié)會/美國胰腺協(xié)會-國際胰腺病協(xié)會/美國胰腺協(xié)會(IAP/APA)指南推薦采用以下方法預測結(jié)局以及AP的嚴重程度：建議在入院時采用SIRS預測SAP，在48小時采用持續(xù)性SIRS預測SAP。住院期間，建議采用三維方法預測AP結(jié)局，該方法結(jié)合了患者個體危險因素(如，年齡、共存疾病、BMI)、臨床風險分層(如，持續(xù)性SIRS)和初始治療效果監(jiān)測(如，持續(xù)性SIRS、BUN、肌酐)三方面。美國胃腸病學會-美國胃腸病學會(ACG)指南推薦，初始風險評估時存在以下臨床表現(xiàn)則預示重癥病程：患者特征：>55歲，肥胖(BMI>30 kg/m2)，神志改變，共存疾病，SIRS：存在超過2項下列標準：脈搏>90次/分，呼吸頻率>20次/分或PaCO2<32mmHg，體溫>38℃或<36℃，白細胞計數(shù)>12,000/mm3或<4,000/mm3，或者未成熟中性粒細胞(桿狀核細胞)比例>10%。實驗室檢查結(jié)果：BUN>20mg/dL，BUN不斷升高，血細胞比容>44%，血細胞比容不斷升高，肌酐升高，影像學檢查結(jié)果：胸腔積液，肺浸潤，多發(fā)性或廣泛性胰腺外積液。存在器官衰竭和/或胰腺壞死即為SAP。
總結(jié)與推薦
評分系統(tǒng)–在最初24小時中，可使用臨床、實驗室和影像學危險因素來預測重癥急性胰腺炎(SAP)，其中許多危險因素已被納入多個評分系統(tǒng)中，例如全身炎癥反應綜合征(SIRS)評分、急性生理和慢性健康狀況評估(APACHE)Ⅱ評分、急性胰腺炎嚴重性床旁指數(shù)(BISAP)評分和CT嚴重指數(shù)。然而，這些預測模型的特異性低(即，假陽性率高)，加上SAP的患病率低，導致陽性預測值也較低。SIRS評分簡單易行、成本低且普及，準確性與其他復雜的評分系統(tǒng)相當，因此我們支持使用SIRS評分，特別是對持續(xù)性SIRS。腹部CT的指征和時機，我們建議對根據(jù)臨床標準或APACHEⅡ評分考慮為SAP的患者行平掃+增強CT，以確認是否存在壞死性胰腺炎。除非考慮其他診斷，否則無需在入院首日行CT。胰腺壞死的發(fā)生發(fā)展需要時間，因此在最初48-72小時中CT檢查結(jié)果可能是正常的。雖然一些數(shù)據(jù)顯示離子造影劑可能加重胰腺炎，但其關聯(lián)性可能不強，并且從CT中獲得的信息也抵消了其潛在風險。MRI的作用，對于胰腺炎他，MRI是有用的影像學檢查工具，尤其是用于識別膽管結(jié)石、顯示胰管，以及鑒別CT上所見的液體積聚物。但MRI用于AP的不足之處在于費用昂貴和檢查時間較長。重癥的預測因子-臨床體征和實驗室檢查可輔助預測AP的嚴重程度。我們贊同美國胃腸病協(xié)會(AGA)、美國胃腸病學會(ACG)和國際胰腺病協(xié)會/美國胰腺協(xié)會(IAP/APA)發(fā)布的指南，認為下列因素對SAP有一定的預測作用：高齡、共存疾病、BMI>30、胸腔積液或肺浸潤、血細胞比容>44%、血尿素氮(BUN)>20mg/dL、BUN不斷升高、肌酐水平高、初始SIRS評分≥2、持續(xù)性SIRS、持續(xù)性器官衰竭。
