組織灌注指標(biāo)：目標(biāo)復(fù)蘇的觸發(fā)因素？
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 蔣杰
重癥行者翻譯組
摘要
循環(huán)休克的特點是，組織供氧減少、伴隨著氧代謝障礙和組織缺氧。組織灌注受損和組織缺氧的臨床和生物學(xué)特征被用作床旁檢測循環(huán)衰竭并觸發(fā)復(fù)蘇程序。組織灌注不足最常用的指標(biāo)包括平均動脈壓、毛細(xì)血管再灌注時間和斑點評分、中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）、靜脈-動脈PCO2差（Pv-aCO2）、微循環(huán)評估和乳酸。這些變量變化的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間都與不良結(jié)局相關(guān)，因此，基于這些變量觸發(fā)的治療聽起來似乎是合乎邏輯的。但使用這些變量作為治療目標(biāo)要復(fù)雜得多。將這些變量用作治療目標(biāo)的局限性包括對治療目標(biāo)的不確定性（我們是否應(yīng)該以變量正?；蚋纳谱兞繛槟繕?biāo)，以及改善多少？）、解決組織灌注受損/缺氧與變量正?；g的時間差。理想的目標(biāo)變量應(yīng)具有明確定義的終點和對治療的快速反應(yīng)。有趣的是，針對這些變量，血流動力學(xué)復(fù)蘇給出了不同的結(jié)果。在這篇綜述中，我們將討論上述組織灌注和缺氧指標(biāo)在重癥患者中作為復(fù)蘇觸發(fā)因素和終點的優(yōu)點和局限性。
引言
休克的特點是器官的灌注受損，導(dǎo)致氧輸送（DO2）不足以維持組織的基礎(chǔ)代謝。當(dāng)我們分析氧耗量（VO2）和DO2之間的關(guān)系進行器官灌注評估的時候，通常在床旁使用組織灌注的替代指標(biāo)來識別循環(huán)衰竭。循環(huán)衰竭患者通常需要進行血流動力學(xué)監(jiān)測，從無創(chuàng)性（包括超聲心動圖）到更高級的監(jiān)測，以測量心輸出量及其決定因素，并優(yōu)化DO2和組織灌注。灌注指數(shù)可以通過兩種方式使用。灌注指數(shù)主要用于評估疾病的嚴(yán)重程度，從而確定哪些患者可能受益于以改善組織灌注（觸發(fā)）為目標(biāo)的血流動力學(xué)干預(yù)。幾項隨機試驗證明了組織灌注指數(shù)在指導(dǎo)復(fù)蘇方面的價值，評估了對治療的反應(yīng)，且有時還表明需進一步的干預(yù)（復(fù)蘇的目標(biāo)或終點）。在這篇綜述中，我們將討論組織灌注的臨床和生物學(xué)指標(biāo)不僅可以用于觸發(fā)血流動力學(xué)復(fù)蘇，還可以用于指導(dǎo)血流動力學(xué)復(fù)蘇。
動脈壓
動脈壓是器官灌注的關(guān)鍵決定因素。許多試驗表明低血壓的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間與患者不良預(yù)后相關(guān)。重要的是，嚴(yán)重低血壓比輕度低血壓只需要更短的時間導(dǎo)致器官功能受損和死亡風(fēng)險增加。此外，低平均動脈壓（MAP）和低舒張壓（DAP）都與不良結(jié)局相關(guān)，因此人們可能會質(zhì)疑復(fù)蘇是否應(yīng)針對MAP、DAP或兩者？大多數(shù)試驗都對校正MAP的影響進行了研究，MAP被認(rèn)為反映了組織灌注。
雖然沒有人質(zhì)疑低血壓的相關(guān)性，且它應(yīng)該在多低程度上糾正？糾正嚴(yán)重低血壓與改善器官灌注有關(guān)，然而，更高目標(biāo)水平的血壓與改善組織灌注無關(guān)。在一些沒有其他組織灌注不足體征的患者中，未糾正的輕度低血壓并沒有發(fā)現(xiàn)與不良事件有關(guān)。
幾項試驗比較了較低目標(biāo)MAP和較高目標(biāo)MAP，通常為65-70-80-85 mmHg，并沒有發(fā)現(xiàn)任何一種血壓水平的生存優(yōu)勢。有趣的是，在 Asfar 等人的試驗中以較高的 MAP 為目標(biāo)與腎功能損害較少相關(guān)，尤其是在高血壓病史的患者中，但以較高心律失常和急性心肌梗死發(fā)生率為代價。Lamontagne等人在隨后的試驗中并沒有證實這一點，他們未能證明生存率、腎功能或任一水平血壓的潛在不良結(jié)局有任何差異。因此，目標(biāo)血壓似乎應(yīng)該個性化。
顯然，目標(biāo)血壓的個性化應(yīng)該基于除血壓本身以外的其他評價方法。此外，即使灌注壓力恢復(fù)，組織灌注仍可能改變。因此，組織灌注不足的其他標(biāo)志物也很重要。
皮膚灌注
皮膚灌注是組織灌注最容易獲得的指標(biāo)之一?？赏ㄟ^斑點評分、毛細(xì)血管再充盈時間 （CRT） 或皮膚溫度進行評估。
斑點評分反映了膝關(guān)節(jié)水平的局部灌注，并與預(yù)后相關(guān)。有趣的是，盡管局部灌注通常會受到血管升壓藥的進一步損害，但斑點評分仍保留其對預(yù)后的預(yù)測價值，且與血管升壓藥的劑量無關(guān)。雖然該指標(biāo)很容易執(zhí)行，但使其作為治療指南的數(shù)據(jù)仍然缺乏描述性。
CRT是一種臨床測量組織灌注的方法，可以對臨床干預(yù)迅速做出反應(yīng)。延長的CRT與不良預(yù)后相關(guān)，盡管一些混雜因素也可能起作用。
盡管看起來很簡單，但CRT測量仍然存在一些問題。首先，觀察者之間的變異性適中，Kappa值約為0.40–0.56，兩名觀察者之間的一致性極限高達1.9秒。其次，CRT正常值取決于年齡和性別。它還取決于被研究的部位（指尖與膝蓋或胸骨）以及壓力的持續(xù)時間。因此，需要對程序進行標(biāo)準(zhǔn)化，包括使用計時器，以盡量減少隨機試驗中的評估者之間的信度。然而，人們可能認(rèn)為這可以在臨床實踐中實現(xiàn)?，F(xiàn)在也有人提議使用一些設(shè)備來限制這種變異性，但這些設(shè)備尚未在臨床中廣泛使用。
考慮到這些局限性，CRT可用于追蹤休克患者的病情演變。Lima等人最先報告了CRT對血管擴張劑有快速反應(yīng)。在ANDROMEDA-SHOCK試驗中，每30分鐘評估一次CRT，持續(xù)8小時，在血流動力學(xué)異常時觸發(fā)各種血液動力學(xué)干預(yù)（液體-血管升壓藥-正性肌力藥物）。在急診科（ED）對液體的反應(yīng)性也可能有助于識別預(yù)后不佳的感染性休克患者，因為第一次液體輸注后未能使CRT正常化的患者死亡率為67%，而CRT正?；蛘；幕颊咚劳雎蕛H為9%。這些數(shù)據(jù)可能看起來有點諷刺，與 ANDROMEDA?SHOCK試驗的多中心日期形成了一定的對比，因為這些患者在第一次輸液后有75%的CRT異常（第25百分位為3.0，因此75%的患者在基線檢查時CRT異常），并被納入試驗，其死亡率為35%。
皮膚溫度
核心和腳趾之間的溫度差可用于評估周圍組織灌注。外周溫度低與預(yù)后差有關(guān)。該測量相對復(fù)雜，且明顯受周圍環(huán)境溫度的影響。這或許可以解釋為什么盡管它已經(jīng)存在了50多年，但它仍然未廣泛普及。
中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）和混合靜脈血氧飽和度（SvO2）
ScvO2和SvO2是心輸出量受損的良好指標(biāo)，因此也是反應(yīng)組織灌注的良好指標(biāo)。在膿毒癥中，微循環(huán)和線粒體的改變可能會導(dǎo)致ScvO2/SvO2相對增加，即使是心輸出量受損患者，也會出現(xiàn)假正常的ScvO2/SvO2。
幾項研究表明，25%-30%的感染性休克患者出現(xiàn)低ScvO2與不良預(yù)后相關(guān)。低SvO2的時間也與不良結(jié)局有關(guān)。即使ScvO2不等同于SvO2，但在沒有肺動脈導(dǎo)管的情況下ScvO2可以替代SvO2。一旦中心靜脈導(dǎo)管植入，ScvO2可用于追蹤急診科中已有的血流動力學(xué)靶向治療的反應(yīng)。
靶向SvO2和ScvO2一直是多個隨機試驗的主題。首次發(fā)表的試驗是一項針對SvO2（以及心臟指數(shù)）的多中心意大利試驗，表明該指標(biāo)對復(fù)蘇無指導(dǎo)意義。值得注意的是，納入時大多數(shù)患者的SvO2正常，可能是因為患者在入住重癥監(jiān)護病房（ICU）48小時后才入組。干預(yù)的時機可能是一個關(guān)鍵問題。Rivers等人隨后提出了早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）的概念。這些作者認(rèn)為，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，基于ScvO2（目標(biāo)70%）的復(fù)蘇（包括MAP和中心靜脈壓及尿量的目標(biāo)）可能會改善預(yù)后。在他們里程碑式的研究中，作者觀察到干預(yù)組的死亡率顯著降低。不幸的是，這項試驗的結(jié)果沒有在三項大規(guī)模隨機試驗中得到證實。這是否意味著應(yīng)該放棄這種理念？可能不會。陽性和陰性試驗之間有幾個顯著差異。在Rivers的試驗中，ScvO2較低，而在三次陰性試驗中，它已經(jīng)達到了目標(biāo)，因此在三次陰性試驗結(jié)果中，ScvO2提高的空間有限。此外，在三項陰性試驗的對照組中，20%的患者在EGDT治療6小時結(jié)束后并沒有入住ICU；對于那些無液體反應(yīng)性、需要血管升壓藥或乳酸水平高于4mmol/L的休克患者來說，這聽起來不切實際。這表明，在最近的三個大型試驗中，入組患者病情較輕，至少只是暫時符合入選標(biāo)準(zhǔn)。因此，這一概念可能仍然有效，但患者選擇至關(guān)重要。
另一點不應(yīng)忽視的是，ScvO2提供了重要信息。異常ScvO2，尤其是在采取初始復(fù)蘇措施后，與死亡風(fēng)險增加有關(guān)。這就是為什么我們不應(yīng)該忽視測量ScvO2，因為它有助于指導(dǎo)治療，即使在后期它不需要總是被糾正至正常。
乳酸
乳酸被認(rèn)為是反映了無氧代謝的開始。在實驗條件下，一旦氧氣消耗量 (VO2) 因氧氣輸送量 (DO2) 的減少而開始減少，乳酸就會急劇增加。危重患者表現(xiàn)出VO2/DO2依賴性的高乳酸血癥。然而，乳酸也可以在組織缺氧以外的其他條件下產(chǎn)生，尤其是在炎癥反應(yīng)過程中，以及在β-腎上腺素能刺激期間，導(dǎo)致糖酵解加速和有氧代謝產(chǎn)生乳酸。丙酮酸的測量可能有助于確定缺氧乳酸的來源。Rimachi等人在心源性或感染性休克患者中證明，入院時的高乳酸血癥主要是缺氧引起的，入院后的幾個小時直到24小時內(nèi)，高乳酸血癥主要與乳酸清除率降低和/或有氧產(chǎn)生有關(guān)。
多項研究表明，乳酸水平升高與不良結(jié)局相關(guān)，與病因無關(guān)。因此，乳酸常被用作急診科的分診。目前，它也被用于感染性休克的定義中。
乳酸可以用來觸發(fā)復(fù)蘇。特別是，拯救膿毒癥運動指南中建議在識別膿毒癥時測量乳酸，以啟動高乳酸血癥患者的液體復(fù)蘇，并通過重復(fù)測量乳酸來重新評估復(fù)蘇的效果。在乳酸指導(dǎo)的液體復(fù)蘇治療中觀察到乳酸水平下降越快，效果越好。在幾項試驗中研究了乳酸在6-8小時內(nèi)每2小時降低10%-20%為目標(biāo)。在一項試驗中，乳酸指導(dǎo)的治療（靶向乳酸每2小時減少10%，持續(xù)6小時）并沒有顯示出優(yōu)于EGDT。另一個試驗表明，與單獨使用EGDT相比，聯(lián)合EGDT的乳酸指導(dǎo)液體復(fù)蘇（每2小時減少20%，持續(xù)8小時）能改善患者預(yù)后。
因此，乳酸指導(dǎo)的液體復(fù)蘇是可行的，并且聯(lián)合EGDT后似乎是有益的。然而，由于在治療反應(yīng)性方面，乳酸水平下降相對緩慢，所以以乳酸為指導(dǎo)的治療受到限制。
靜脈-動脈CO2分壓差（PvaCO2）
根據(jù)應(yīng)用于CO2產(chǎn)生的Fick原理，VCO2=心輸出量X 靜脈-動脈CO2含量的差值。由于CO2含量很難測量（可以通過復(fù)雜的公式進行估計），大多數(shù)醫(yī)生使用靜脈-動脈的PCO2差值或PvaCO2，即使CO2含量和PCO2之間的關(guān)系可能受到Haldane 效應(yīng)的影響。
在實驗條件下，當(dāng)VO2依賴于DO2時，PvaCO2急劇上升，與乳酸上升程度接近。在危重患者中，發(fā)現(xiàn)PvaCO2與組織低灌注指數(shù)相關(guān)，當(dāng)ScvO2接近治療靶點時PvaCO2顯得特別明顯。此外，當(dāng)ScvO2正常時，PvaCO2增加可能反映微循環(huán)改變。已經(jīng)有人建議使用算法公式來解釋PvaCO2與ScvO2同時增加，以區(qū)分全身和微循環(huán)流量情況。
多項研究報告了PvaCO2的預(yù)后價值，PvaCO2持續(xù)升高與不良預(yù)后相關(guān)。
有趣的是，PvaCO2為乳酸提供了額外的信息，可能有助于解釋高乳酸血癥[圖1]。由于PvaCO2的改善速度比乳酸更快，正常PvaCO2/高乳酸代表一種狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，組織灌注充足，乳酸升高，這可能是由于已解決的缺氧事件（乳酸清除緩慢）或非麻醉劑產(chǎn)生（腎上腺素能刺激或炎癥過程）。另一方面，乳酸正常的PvaCO2升高表明組織灌注受損，但尚未導(dǎo)致組織缺氧。最后，將PvaCO2除以動靜脈O2差值（AVDO2）反映呼吸商，組織缺氧時呼吸商升高。在接受液體治療的感染性休克患者中，PvaCO2/AVDO2升高與VO2增加有關(guān)，因此可以監(jiān)測組織缺氧和VO2/DO2依賴性。在感染性休克患者中，與乳酸相比，PvaCO2/AVDO2升高與不良預(yù)后相關(guān)，并提供了額外的信息。
PvaCO2在多大程度上可以作為復(fù)蘇的目標(biāo)？PvaCO2是一種動態(tài)測量，對治療干預(yù)反應(yīng)迅速。使用多巴酚丁胺后，PvaCO2通常會降低，直至 VO2 由于 β-腎上腺素能藥物的過度代謝作用而增加。在充分復(fù)蘇的感染性休克患者中，PvaCO2和CRT在乳酸正?；盎謴?fù)正常。一項隨機試驗發(fā)現(xiàn)，與EGDT相比，PvaCO2靶向治療膿毒血癥并無益處。然而，當(dāng)將這些測量方法與ScvO2相結(jié)合而不是取代ScvO2時，PvaCO2的優(yōu)點變得更加明顯。在這個階段，沒有大規(guī)模的隨機試驗研究在EGDT之上進行PvaCO2靶向復(fù)蘇對預(yù)后的影響。
微循環(huán)
微循環(huán)是組織灌注的關(guān)鍵決定因素。2002年，De Backer等人首次證明感染性休克患者的微循環(huán)發(fā)生改變。這些改變的特點是毛細(xì)血管灌注減少，采樣區(qū)域內(nèi)存在巨大的異質(zhì)性（在充分灌注的血管附近存在毛細(xì)血管停流現(xiàn)象）。這些結(jié)果已經(jīng)被世界各地的不同團隊復(fù)制到了30多個研究中。重要的是，微血管改變與不良預(yù)后相關(guān)。
重要的是，這些改變與中心血流動力學(xué)無關(guān)，因此無法從經(jīng)典血流動力學(xué)模型中預(yù)測。盡管如此，PvaCO2與微血管灌注之間存在良好的關(guān)系，因此PvaCO2可用于檢測微血管改變。
毫無疑問，微循環(huán)改變會導(dǎo)致患者預(yù)后不良，而微血管灌注改善導(dǎo)致患者預(yù)后較好，以微循環(huán)為靶向的復(fù)蘇尚不可行。我們首先需要更好地報告應(yīng)該使用哪些藥物來改善微血管灌注。液體、多巴酚丁胺和血管活性藥物對一些患者有有益影響，但并非所有患者。一些調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能的藥物在實驗?zāi)Ｐ椭酗@示了有趣的結(jié)果，但這些結(jié)果需要在危重患者中復(fù)制。我們還需要確定微循環(huán)目標(biāo)值（正?；c改善xx%？）。
乳酸與CRT與 ScvO2 與綜合方法？ANDROMEDA SHOCK 試驗的經(jīng)驗教訓(xùn)
在一項包括424名感染休克患者的多中心隨機試驗中，將以CRT為指導(dǎo)的治療與乳酸為指導(dǎo)的治療進行了比較。目標(biāo)是使CRT組的CRT正?；?＜3 s)，并使乳酸組乳酸正?；蛞悦?小時20% 的速率降低乳酸水平。CRT組第28天的死亡率為34.9%，乳酸組為43.4%，但這一差異未能達到統(tǒng)計學(xué)意義 (P = 0.06)。在貝葉斯分析中，發(fā)現(xiàn)死亡率差異是顯著的。
什么可以解釋乳酸指導(dǎo)和 CRT 指導(dǎo)治療之間的差異？由于 CRT 和乳酸用于指導(dǎo)治療，治療的差異可能解釋了結(jié)果的差異。在 CRT 組中，乳酸降低的速度比乳酸組更快，這表明，與乳酸相比，CRT觸發(fā)的干預(yù)措施更有效。盡管有顯著差異（CRT組比乳酸組低約400毫升），但給藥量的差異不太可能解釋結(jié)果的差異。另一方面，與CRT組相比，乳酸組使用血管加壓素的頻率更高（乳酸組40%的患者使用血管加壓素，CRT組29%的患者使用血管加壓素）。如果有什么區(qū)別的話，這將表明CRT評估減少了干預(yù)措施，而不是觸發(fā)額外的干預(yù)。另一種解釋是，干預(yù)措施可能在CRT組中以更及時的方式實施。事實上，CRT每30分鐘評估一次，而乳酸每2小時評估一次，因此有可能更及時地執(zhí)行或停止某種治療措施。
這項研究不應(yīng)被誤解。這并不意味著不應(yīng)該再測量乳酸，復(fù)蘇應(yīng)該只在CRT指導(dǎo)下進行。在最近的一項觀察性研究中，CRT和臨床癥狀對急性腎損傷的預(yù)測非常差，但在模型中添加乳酸可以達到令人滿意的預(yù)測值。在克試驗中，患者出現(xiàn)高乳酸鹽血癥(≥2.0 mmol/L被強制作為納入標(biāo)準(zhǔn)），因此該研究沒有評估CRT指導(dǎo)的治療對無高乳酸血癥患者是否安全。在乳酸水平正常且CRT異常的患者中，如果異常的組織灌注對代謝沒有重大影響，則存在過度治療的風(fēng)險。CRT組乳酸的下降速度也比乳酸組快，證實了CRT在充分復(fù)蘇方面的內(nèi)在價值。
因此，考慮到每個指標(biāo)的局限性，整合幾個指標(biāo)共同決策（例如 CRT、乳酸、ScvO2 和 PvaCO2）聽起來是明智的，而不是僅依賴一個指標(biāo)[表 1]。應(yīng)考慮這些指標(biāo)正?；牟煌瑫r間過程，因為在感染性休克幸存者中這些指標(biāo)正?；臅r間不同，通常最初的快速改善，隨后是較緩慢的趨勢。當(dāng)其中幾個指標(biāo)仍然異常時，應(yīng)該繼續(xù)嘗試改善組織灌注，但在大多數(shù)指標(biāo)正?；瘯r應(yīng)該避免過度干預(yù)。
結(jié)論
多種指標(biāo)可用于檢測組織灌注受損，且大多數(shù)指標(biāo)與預(yù)后相關(guān)。雖然這些指標(biāo)可用于檢測哪些患者可能從額外干預(yù)措施中受益，但缺乏某些指標(biāo)觸發(fā)干預(yù)的最佳值和反應(yīng)時間的明確定義，使得某些指標(biāo)不適合用作標(biāo)志物。盡管如此，鑒于各種指標(biāo)的信息互補，建議將多個指標(biāo)組合使用，而不是單獨使用一個指標(biāo)。
