翻譯：方春曉 編輯：王劍榮
摘要
創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)仍然有較高的發(fā)病率和死亡率，幾乎一半的患者被送入重癥監(jiān)護(hù)室。其中，10%的患者出現(xiàn)急性腎損傷(AKI)，2%的患者甚至需要腎臟替代治療(KRT)。盡管缺乏對合并有AKI的TBI患者的臨床試驗，但該人群中的某些一般原則可能適用的。本綜述研究的人群主要是重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)有AKI風(fēng)險或已發(fā)生AKI的TBI患者，并討論了TBI患者有關(guān)AKI的流行病學(xué)和病理生理學(xué)。嚴(yán)重TBI治療的基石是防止繼發(fā)性腦損傷，其中降低顱內(nèi)壓(ICP)和優(yōu)化腦灌注壓(CPP)仍然是重要的治療目標(biāo)。為了治療ICP升高的發(fā)生，經(jīng)常使用高滲性藥物，如甘露醇和高滲鹽水。盡管我們目前正在等待一項前瞻性隨機(jī)對照試驗的結(jié)果，這項試驗對甘露醇和高滲鹽水進(jìn)行了比較，但重要的是要認(rèn)識到，兩種藥物都與發(fā)展AKI的風(fēng)險增加有關(guān)，甘露醇可能比高滲鹽水更高。對于大腦和腎臟來說，以適當(dāng)?shù)墓嘧毫槟繕?biāo)是很重要的?；谌萘抗芾硪约奥?lián)合使用血管活性藥物的血流動力學(xué)管理是血流動力學(xué)監(jiān)測的理想指導(dǎo)。低張力白蛋白或晶體液可能會增加腦水腫的風(fēng)險，經(jīng)常使用鹽溶液，但會有高氯血癥的風(fēng)險，這可能會危及腎功能。對于有風(fēng)險的患者，建議經(jīng)常評估血氯水平。維持足夠的CPP需要優(yōu)化循環(huán)血容量，通常與血管活性藥物聯(lián)合使用?；谀X血管自主調(diào)節(jié)能力監(jiān)測的個體化CPP目標(biāo)是否有益需要進(jìn)一步研究。有趣的是，作為減輕慢性高血壓患者AKI風(fēng)險的一種策略，這種個體化CPP目標(biāo)也正在被研究中。在需要KRT的小部分TBI患者中，建議根據(jù)病理生理學(xué)和專家意見采用連續(xù)行腎臟替代治療。需要KRT與較高的顱內(nèi)高壓風(fēng)險相關(guān)，特別是滲透壓迅速下降導(dǎo)致的，這個問題甚至在連續(xù)行腎臟替代治療過程中也可能發(fā)生。必須對ICP和CPP進(jìn)行精確監(jiān)測，特別是在KRT開始時。
引言
創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)已經(jīng)成為住院和死亡的重要原因，在歐洲每年有超過50000人死亡。一些觀察性研究報告了TBI患者急性腎損傷(AKI)的不同發(fā)病率，這取決于所使用的AKI定義、疾病嚴(yán)重程度以及重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)住院時間。在歐洲神經(jīng)創(chuàng)傷治療效果合作性研究-TBI(CENTER-TBI)中，幾乎一半的TBI患者被送入ICU，超過40%的患者患有系統(tǒng)性疾病。在入住ICU的患者中，25%的患者年齡超過65歲，55%的患者有顱外病變。因此，許多TBI患者有發(fā)生AKI的風(fēng)險。對ICU住院時間超過72小時的患者進(jìn)行的預(yù)先計劃的CENTER-TBI亞組分析顯示：基于改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)的血清肌酐標(biāo)準(zhǔn)，12%的患者在ICU住院第一周內(nèi)出現(xiàn)了AKI。AKI在ICU入院期間早期就可發(fā)生，中位發(fā)病時間為第2天，并且與創(chuàng)傷后6個月更長的ICU住院時間和更高的致殘率相關(guān)。在TBI患者促紅細(xì)胞生成素(EPO-TBI)的事后分析發(fā)現(xiàn)，根據(jù)血清肌酐KDIGO標(biāo)準(zhǔn)：15.9%的TBI患者在ICU住院的前3周出現(xiàn)AKI。澳大利亞的一項研究顯示：根據(jù)風(fēng)險-損傷-衰竭-喪失-終末期標(biāo)準(zhǔn)以及AKI與死亡率之間的相關(guān)性，9.2%的TBI患者的會發(fā)生AKI。一項由37851名TBI患者組成的美國隊列研究顯示，重癥AKI的發(fā)病率為2.1%，這與較高的住院死亡率、較高的并發(fā)癥發(fā)病率和較長的住院時間有關(guān)。由于AKI是ICU中TBI患者經(jīng)常遇到的并發(fā)癥，我們概述了高風(fēng)險TBI患者AKI的預(yù)防和治療策略。
病理生理學(xué)
TBI中AKI的病理生理學(xué)尚未完全闡明，但組織損傷時釋放入循環(huán)的細(xì)胞因子可能起著重要作用。TBI可以引起炎癥反應(yīng)，病導(dǎo)致腦脊液和血清中釋放細(xì)胞因子。白細(xì)胞介素-6(IL-6)已在多種疾病中得到廣泛研究，在接受心臟手術(shù)的患者和敗血癥患者中，IL-6水平升高與AKI相關(guān)。在TBI患者和TBI動物模型中，損傷后1小時內(nèi)IL-6升高，高IL-6水平與不良預(yù)后相關(guān)。血清IL-6濃度低于腦脊液中的濃度，因為完整的血腦屏障(BBB)對IL-6的滲透性較低。然而，研究表明，TBI患者血清IL-6水平與中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL，一種腎細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物)呈正相關(guān)。TBI后，IL-6水平，以及IL-8和IL-10水平，與腎和其他器官功能障礙以及多器官功能障礙綜合征密切相關(guān)。此外，與健康志愿者血清相比，用TBI患者的血清孵育腎小管細(xì)胞可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞粘附，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。盡管這些發(fā)現(xiàn)表明循環(huán)中炎癥介質(zhì)影響腎小管細(xì)胞，但仍不清楚TBI相關(guān)AKI是由IL-6直接誘導(dǎo)還是由其他炎癥介質(zhì)和病理生理過程誘導(dǎo)。另一種可能導(dǎo)致TBI腎功能不全的途徑是兒茶酚胺釋放，其通過入球小動脈的收縮和鈉重吸收的增加影響腎灌注。已經(jīng)表明，腎上腺素和去甲腎上腺素的循環(huán)水平與腦損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)。此外，TBI后繼發(fā)性損傷的治療策略，例如液體復(fù)蘇、血管活性藥物或高滲性藥物，也可能影響腎功能。這些策略的后果將在本文的以下章節(jié)中進(jìn)行更詳細(xì)的討論。最后，TBI經(jīng)常伴有嚴(yán)重創(chuàng)傷，這也與AKI有關(guān)。創(chuàng)傷患者AKI的病理生理學(xué)非常多樣，包括低血容量性休克、橫紋肌溶解癥、直接腎創(chuàng)傷、大量輸血、腎毒性藥物和腹腔間隔室綜合征。
此外，大腦和腎臟之間的影響是相互的：AKI也可能影響大腦，從而危及TBI患者的預(yù)后。在缺血性AKI小鼠模型中，與對照小鼠相比，腦巨噬細(xì)胞增加，神經(jīng)元固縮，膠質(zhì)細(xì)胞活化和血腦屏障通透性增加。此外，在AKI的不同動物模型中發(fā)現(xiàn)了對許多其他兒茶酚胺和白介素腦內(nèi)濃度的影響因素。因此，在治療嚴(yán)重TBI患者時，醫(yī)生使用預(yù)防進(jìn)一步腎損傷的策略，有提高神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的可能性，這一點非常重要。
有AKI風(fēng)險的TBI患者的管理：顱內(nèi)壓和腦灌注壓的管理 病理生理背景與腦灌注壓力目標(biāo)
繼發(fā)性腦損傷是由缺氧、低血壓和/或顱內(nèi)高壓引起的額外腦損傷，發(fā)生在原發(fā)性損傷后數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)。TBI治療的一個基石是通過應(yīng)用多模態(tài)方法處理顱內(nèi)病理紊亂和全身并發(fā)癥，進(jìn)而預(yù)防繼發(fā)性腦損傷。事實上，TBI可能會導(dǎo)致顱內(nèi)血腫、挫傷、腦積水和/或彌漫性腦腫脹，這些都會導(dǎo)致顱內(nèi)壓(ICP)升高。建議在嚴(yán)重TBI中監(jiān)測和治療ICP升高。流行病學(xué)研究表明，AKI患者的格拉斯哥昏迷評分較低，因此，與沒有AKI的TBI患者相比，他們更頻繁地接受ICP監(jiān)測。
受傷腦組織的灌注取決于腦灌注壓(CPP)，其定義為平均動脈壓(MAP)減去ICP。當(dāng)前指南建議CPP目標(biāo)值在60至70 mmHg之間。腦血管自主調(diào)節(jié)能力(CAR)在TBI中經(jīng)常受損，受損程度在不同患者之間以及在同一患者不同時段內(nèi)可能有所不同。壓力反應(yīng)性指數(shù)(PRx)是MAP和ICP自發(fā)波動之間的相關(guān)系數(shù)，已被提出作為評估CAR以優(yōu)化CPP的方法。一項單中心、回顧性、觀察性研究發(fā)現(xiàn)，CPP或者基于PRx的最佳CPP與更好的神經(jīng)預(yù)后之間存在正相關(guān)。然而，一項基于PRx的CPP管理的隨機(jī)對照試驗(RCT)顯示，結(jié)果沒有差異，并且在隨機(jī)分配到基于PRx組中，只有不到一半的患者實現(xiàn)了CPP目標(biāo)。同樣，AKI患者的腎臟自主調(diào)節(jié)能力也受到干擾，研究表明：自主調(diào)節(jié)能力范圍取決于患者的長期血壓。因此，增加患有慢性高血壓的膿毒癥患者M(jìn)AP可能會減少嚴(yán)重AKI患者需要腎臟替代治療(KRT)的比率。然而，在65歲以上的患者中，在基線風(fēng)險因素校正后，允許低血壓(MAP目標(biāo)在60至65 mmHg之間)時，死亡率往往低于臨床上常規(guī)應(yīng)用的血壓水平(平均MAP為72 mmHg)。在CENTER-TBI中，超過25%的患者年齡超過65歲。需要進(jìn)一步的研究來確定患有AKI的TBI患者的最佳MAP，因為個體化似乎是兩種情況下都有前途的策略。隨著更多的既往患有高血壓的老年患者入院，通用的MAP目標(biāo)可能具有挑戰(zhàn)性。正如西雅圖國際嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷共識會議(SIBICC)指南所建議的：在操作MAP時，建議仔細(xì)評估ICP和其他神經(jīng)監(jiān)測參數(shù)的影響，以避免腦灌注不足或過度灌注。
液體復(fù)蘇以及維持治療
最近的一項多中心研究顯示，大多數(shù)參與TBI患者護(hù)理的醫(yī)生使用晶體并聯(lián)合血管升壓藥來實現(xiàn)CPP目標(biāo)。在這里，我們將重點關(guān)注液體的類型和劑量，以優(yōu)化合并AKI風(fēng)險的TBI患者的血流動力學(xué)狀態(tài)。
液體類型創(chuàng)傷后立即給予復(fù)蘇液，以恢復(fù)循環(huán)容量，尤其是與顱腦外損傷相關(guān)的TBI。對TBI患者的觀察性研究表明，低血壓與死亡率之間存在明顯相關(guān)。一項觀察性試驗顯示低循環(huán)容量(通過心臟超聲評估)與死亡率之間存在關(guān)聯(lián)。因此，7.5%高滲鹽水可同時用于治療循環(huán)容量不足和顱內(nèi)高壓。在創(chuàng)傷患者中，與林格乳酸溶液相比，使用高滲鹽水的院前復(fù)蘇更有效地增加MAP。在TBI患者的隨機(jī)對照試驗中(n=229)，與等滲平衡溶液相比，院前推注高滲鹽水傾向于導(dǎo)致較低的ICP，盡管6個月的神經(jīng)功能預(yù)后沒有差異。本研究中沒有關(guān)于AKI發(fā)病率的數(shù)據(jù)，但與對照組相比，接受高滲鹽水治療的患者的血氯和血鈉顯著升高。高氯血癥與AKI有一個已知的關(guān)聯(lián)，這是由于腎小管液體中的氯化物負(fù)荷較高，導(dǎo)致入球小動脈收縮，進(jìn)而減少腎小球血流。隨后一項更大的RCT(n=1331)將院前復(fù)蘇應(yīng)用高滲鹽水/右旋糖酐、高滲鹽水和生理鹽水進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)臨床預(yù)后無差異，包括6個月時的格拉斯哥評分和死亡率。不幸的是，沒有關(guān)于腎功能或高氯血癥的詳細(xì)報道，但高鈉血癥更普遍，高滲鹽水組的平均鈉水平更高。
在過去的幾十年中，對危重患者的復(fù)蘇液進(jìn)行了廣泛的研究，但很少有研究復(fù)蘇液對TBI患者的影響。對460名TBI患者使用鹽水與白蛋白進(jìn)行復(fù)蘇的隨機(jī)對照試驗事后分組分析顯示：接受白蛋白治療的患者死亡率較高。對321名接受ICP監(jiān)測的患者進(jìn)行的進(jìn)一步調(diào)查顯示，與接受鹽水的患者相比，接受白蛋白治療的患者在第一周的ICP和ICP斜率明顯更高。此外，接受白蛋白治療的患者接受了更多的鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛劑和血管升壓藥，體溫也更高。雖然只是推測性的，但TBI患者血腦屏障的破壞可能會加重白蛋白滲漏，導(dǎo)致腦水腫的增加。然而，最近一項關(guān)于TBI患者進(jìn)行支持性治療的多中心調(diào)查顯示，23%的患者仍使用白蛋白。白蛋白對腎功能的影響尚不清楚。鹽水與白蛋白液體評估試驗表明：當(dāng)使用4%白蛋白或鹽水時，對KRT的需求沒有差異。在意大利白蛋白膿毒癥預(yù)后(Albumin Italian Outcome Sepsis trial)試驗中，補(bǔ)充20%濃度的白蛋白直到血清白蛋白高于30g/dl，不會影響敗血癥和感染性休克患者的KRT發(fā)生率。然而，在大容量液體復(fù)蘇中，白蛋白的臨床效果可能會更明確。為此，傾向匹配隊列分析評估了在大容量液體復(fù)蘇(24小時內(nèi)>60 ml/kg)中添加5%白蛋白對預(yù)后的影響，并顯示使用5%白蛋白在隨后72小時內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重AKI的風(fēng)險較高，但在多變量校正后，與鹽水相比，死亡率較低，30天內(nèi)發(fā)生的主要腎臟不良事件減少。需要進(jìn)一步研究以了解白蛋白在高?；駻KI患者復(fù)蘇中的作用，但在此之前，應(yīng)避免白蛋白，尤其是在有AKI風(fēng)險的嚴(yán)重TBI患者中，因為潛在的獲益并不明確大于缺點。
一些隨機(jī)對照試驗顯示：與鹽水治療的患者相比，接受淀粉膠體溶液治療的危重患者的死亡率和AKI發(fā)病風(fēng)險增加。一項RCT評估了TBI患者亞組的死亡率，但TBI患者的數(shù)量很低，無法得出結(jié)論。在一項對2225名創(chuàng)傷患者的回顧性分析中，6%羥乙基淀粉復(fù)蘇與較高的死亡率和較高的AKI風(fēng)險相關(guān)，這種影響在嚴(yán)重TBI患者中最為明顯。因此，歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會特別工作組建議不要在頭部損傷患者中使用膠體。CENTERTBI的數(shù)據(jù)支持這一建議，因為在ICU住院的前3天，AKI患者比無AKI患者接受膠體的頻率更高(分別為34.5%和17.5%，p<0.001)，這不能用其他混雜因素來解釋。
由于重癥監(jiān)護(hù)室的患者已經(jīng)放棄使用淀粉膠體溶液，因此焦點轉(zhuǎn)移到不同類型的晶體對結(jié)局的影響上。幾個隨機(jī)對照試驗比較了ICU和急診科的平衡液和鹽水。0.9%生理鹽水與Plasma-Lyte 148對ICU患者進(jìn)行治療試驗是一項分組隨機(jī)、雙交叉試驗，共有2278名患者，當(dāng)生理鹽水與平衡晶體進(jìn)行比較時，AKI的發(fā)生率沒有差異。（未完待續(xù)）
