《World Neurosurgery》雜志2022 年5月21日在線發(fā)表美國Yash J Vaishnav , Raj Singh , Prabhanjan Didwania,等撰寫的《放射治療和放射外科治療視神經(jīng)鞘腦膜瘤:對20項研究的國際系統(tǒng)綜述和薈萃分析。Radiotherapy and Radiosurgery in the Management of Optic Nerve Sheath Meningiomas: An International Systematic Review and Meta-Analysis of Twenty Studies》（doi: 10.1016/j.wneu.2022.05.064.）。
介紹:
視神經(jīng)鞘腦膜瘤(ONM)是視神經(jīng)鞘最常見的原發(fā)腫瘤，占所有眼眶腫瘤的2%，腦膜瘤的1-2%。原發(fā)性O(shè)NM起源于視神經(jīng)鞘的眶內(nèi)段或視神經(jīng)管內(nèi)段（e intraorbital or intracanalicular segments of the optic nerve sheath, and），雖然典型的組織學(xué)為良性且生長緩慢，但如果不治療，85%以上的患者會發(fā)生不可逆失明。腫瘤多發(fā)于女性，發(fā)病高峰在45 - 55歲之間，妊娠期可能因孕激素受體的表達(dá)而增大。在罕見的情況下，腫瘤可能表現(xiàn)出惡性特征或與神經(jīng)纖維瘤病2型(NF-2)相關(guān)的綜合征，特別是在兒童人群中?；颊叩牡湫捅憩F(xiàn)為視力喪失、視神經(jīng)萎縮和視神經(jīng)睫狀靜脈側(cè)枝三聯(lián)征（triad of vision loss, optic atrophy and optociliary collaterals），但通常通過磁共振成像(MRI)診斷。腫瘤在T1加權(quán)像上通常是等信號，而在T2加權(quán)像上相對于大腦或視神經(jīng)呈高信號。
既往的ONM一線治療方案包括觀察、顯微外科手術(shù)或放療(RT)。在沒有臨床-放射影像學(xué)惡化的情況下進(jìn)行觀察，但大多數(shù)患者經(jīng)歷了進(jìn)行性視力喪失。顯微外科手術(shù)切除可以治愈，但因為醫(yī)源性循環(huán)損害眶內(nèi)視神經(jīng)或黃斑，失明是一種幾乎不可避免的并發(fā)癥。歷史上，手術(shù)入路通過開顱或眶側(cè)切開術(shù)包括全切除或次全切除。然而，早期的手術(shù)系列報道在嘗試手術(shù)切除后，術(shù)后視力惡化率超過93%。最近的手術(shù)方法包括經(jīng)結(jié)膜眶切開術(shù)、眶上開顱術(shù)、視神經(jīng)活檢，以及最近的經(jīng)鼻內(nèi)鏡視神經(jīng)鞘減壓或切除術(shù)。雖然后一種技術(shù)代表了一種有趣的、新穎的手術(shù)方法來治療ONM，但最近的經(jīng)驗繼續(xù)報道切除后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)25%，盡管術(shù)后視力下降的報道仍在40-80%之間。
早期使用RT治療ONM涉及非適形技術(shù)。分割立體定向放射治療(FSRT)的發(fā)展使得適形放射治療得以實現(xiàn)，以提高劑量和減少正常組織的照射。FSRT歷來包括三維適形放療(3D-CRT)，但最近包括調(diào)強放療(IMRT)和容積拉弧放療(VMAT)。新方法還包括立體定向放射外科(SRS)，它提供典型的1-5次分割的亞毫米精度的輻射。因此，RT正日益成為預(yù)防ONM影像學(xué)進(jìn)展和視力喪失的主要治療方法。
先前的單中心和多中心調(diào)查報告顯示，有令人鼓舞的放射影像學(xué)局部控制(LC)、視力(VA)和視野(VF)的結(jié)果，而又相對較低的毒副作用發(fā)生率。然而，早期手稿的隨訪時間較短，不均質(zhì)，而最近的研究報道，長期隨訪后的放射影像學(xué)結(jié)果有所改善。因此，我們的目的是對放療后的LC、視力結(jié)果和隨后的毒副作用發(fā)生率進(jìn)行系統(tǒng)綜述和薈萃分析。
對視神經(jīng)鞘腦膜瘤(ONMs)通常采用放射治療(RT)，目的是實現(xiàn)放射影像學(xué)局部控制(LC)和防止視力(VA)惡化[Optic nerve sheath meningiomas (ONMs) are often managed with radiotherapy (RT) with the goal of achieving radiographic local control (LC) and preventing deterioration of visual acuity (VA).]。我們的目的是對接受放射治療(RT)的視神經(jīng)鞘腦膜瘤(ONMs)患者的預(yù)后進(jìn)行系統(tǒng)綜述和薈萃分析。
方法
利用PICOS/PRISMA/MOOSE[(population研究對象、intervention干預(yù)措施、comparison比較組、outcome結(jié)局、study design研究類型）/（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses））系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報告項目]/（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology ））流行病學(xué)觀察研究的薈萃分析]選擇標(biāo)準(zhǔn)來識別研究。主要結(jié)局是最后一次隨訪時視力（VA）穩(wěn)定或改善，影像學(xué)局部控制（LC改善。次要結(jié)局是輻射誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變、干眼癥的發(fā)生率和視野(VF)穩(wěn)定或改善[ incidences of radiation-induced retinopathy and xerophthalmia and stable or improved visual fields (VF)]。采用DerSimonian和Laird方法進(jìn)行加權(quán)隨機效應(yīng)薈萃分析來表征效應(yīng)大小。混合效應(yīng)回歸模型用于檢查大體腫瘤體積(GTV)和預(yù)后之間的潛在相關(guān)性。
結(jié)果:
在20項已發(fā)表的研究中，444例接受確定放療、輔助放療或挽救性放療的ONM患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。研究發(fā)表于2002年至2019年，患者來自美國、瑞士、法國、德國、加拿大、澳大利亞、中國、英國、韓國、泰國、荷蘭和意大利。表1列出了每項研究的主要和次要結(jié)果數(shù)據(jù)。其他有關(guān)患者年齡、放療技術(shù)、處方劑量、GTV或計劃靶體積(PTV)、LC、VA、慢性放射性視網(wǎng)膜病變發(fā)生率、患者既往是否接受過放療或手術(shù)等相關(guān)信息也可在表1中找到。在一些研究中，大多數(shù)患者接受了確定性放療，少數(shù)患者在放療前做過手術(shù)。中位年齡為46.75歲(范圍:9-87歲)。GTV中位/均值為2.905cc(范圍:0.28-26.3)。接受分割放療的患者中位處方劑量為50.4 Gy(范圍:5 - 58 Gy)。所有研究的中位隨訪時間為51.15個月(范圍:1-248.4個月)。在20項研究中，有18項只使用常規(guī)分割RT，有兩項研究報道了使用SRS治療。
20項已發(fā)表的研究共納入444例ONM患者。估計的局部控制（LC）率為99.8% (95% CI: 98.3-100%)，估計視力（VA）或視野（VF）穩(wěn)定或改善的患者比例分別為89.7% (95% CI: 86.2 -92.4%)和93.3% (95% CI: 89.5 -95.8%)。估計輻射引起的視網(wǎng)膜病變和干眼癥的發(fā)生率分別為7.2%和10.1%。GTV與視力惡化顯著相關(guān)(p = 0.014)， GTV為 2.0、3.0和4.0ccs的視力惡化率分別為96.4%、91.4%和80.5%。
討論
放療越來越多地作為ONM的初始主要的和輔助治療。它可以用于視力受威脅的患者的最終治療，維持甚至改善視力（VA）和視野（VF）。以前的單中心和多中心的努力已經(jīng)報道了在特定的時間間隔，上述主要結(jié)果(LC, VA, VF，不良事件)以確定RT對這種罕見腫瘤的療效和毒副作用。
放療后，我們估計的LC率為99.8%，中位隨訪時間為51.15個月，最后隨訪的VA或VF穩(wěn)定或改善的患者比例分別為89.7%和93.3%。眼球表面和視網(wǎng)膜毒副作用發(fā)生率估計分別約為7%和10%。GTV與VA惡化顯著相關(guān)(p = 0.014)， GTV 為2.0、3.0和4.0ccs的VA惡化發(fā)生率分別為96.4%、91.4%和80.5%，但與視野（VF）無相關(guān)。
歷史上，使用非適形技術(shù)治療ONM的早期研究表明，初始主要的放療對Snellen 視力表檢測的視力（VA）的改善率為44.4%，輔助放療的視力改善率為31.3%，既往切除術(shù)的視力改善率為8%。從那時起，FSRT（分割立體定向放射治療）已經(jīng)成為一種常用的技術(shù)，在我們納入的研究中，有65%的研究使用了FSRT。與3D-CRT相比，逆計劃/優(yōu)化的調(diào)強放療/VMAT已被證明在對正常組織受照射較少的情況下提供更多適形劑量，從而進(jìn)一步降低治療相關(guān)毒副作用的風(fēng)險。針對ONMs，先前的劑量學(xué)研究已經(jīng)注意到非共面VMAT比傳統(tǒng)、3D-CRT和CIMRTC更能保留視神經(jīng)。該領(lǐng)域的另一進(jìn)步是圖像引導(dǎo)放療(IGRT)。在每次治療時使用成像，以允許更精確的設(shè)置和縮小額外的(通常為3-5mm)邊緣擴展，也可改善正常組織受照劑量，并已被證明在ONM治療中成功實施。Jin等研究10例接受調(diào)強放療的患者，報告中位隨訪50個月(范圍12-133個月)時，接受調(diào)強放療患者的平均GTV與平均GTV之間的腫瘤下降有統(tǒng)計學(xué)意義(p = 0.015)。Eckert報道IMRT治療26例患者的局部控制率（LC ）為100%，且有視力（VA）穩(wěn)定或改善率80.7%,視野（VF）穩(wěn)定或改善率91.7%。因此, 使用VMAT /IMRT和IGRT的FSRT仍然是大部分ONMs患者的標(biāo)準(zhǔn)治療管理，這種方法的結(jié)果極佳且有強勁的隨訪。
根據(jù)Stanford在使用SRS治療視神經(jīng)通路病變方面的經(jīng)驗，分割SRS治療被提議作為ONM的治療方法。 SRS治療有較高的靶區(qū)適型性，顯著減少邊緣擴展/患者設(shè)置誤差(通常為1mm)，以進(jìn)一步減少正常組織所受照射。然而,從放射生物學(xué)的角度來看，SRS治療同分割I(lǐng)MRT/ VMAT區(qū)別在于，視神經(jīng)的耐受性仍然是一個重要的考慮因素，關(guān)于視神經(jīng)的耐受性，大約52-54 Gy用于IMRT/ VMAT計劃(基于潛在腫塊占位效應(yīng)/事先存在的治療前視覺器官受損)，而SRS治療方案分別為3次分割15-19.5 Gy以及5次分割20-25 Gy[one difference from a radiobiologic standpoint of SRS vs. fractionated IMRT/VMAT is that the tolerance of the optic nerve still remains a key consideration with optic nerve tolerances of roughly 52-54 Gy utilized for IMRT/VMAT planning (based on potential mass effect/pre-existing damage to the optic apparatus prior to treatment) as compared to 15-19.5 Gy and 20-25 Gy for 3-fraction and 5-fraction SRS plans. ]。這是由于分割I(lǐng)MRT/VMAT與SRS相比之下，對視神經(jīng)組織修復(fù)的理論上的能力[This is due to the theoretical ability of optic nerve tissue repair with fractionated IMRT/VMAT vs. SRS. ]。關(guān)于SRS治療結(jié)果的報道，Romanelli等首次報道3例患者在中位隨訪32個月(范圍:30-42m)中使用20 Gy的SRS治療有100% 的LC、VA和VF。Marchetti等隨后報道了21例接受SRS治療的患者，在中位隨訪27個月(范圍:11-68個月)中，接受25 Gy，5次分割治療患者的LC為100%，VA為100%穩(wěn)定或改善，沒有任何急性或延遲毒副作用的證據(jù)。另一組研究顯示，25例患者有27個ONMs，在最后隨訪時LC率為96%，100%的患者在單次分割(14-15 Gy/1次分割)或分割SRS (20-25 Gy, 4-5次分割)治療時視力保持穩(wěn)定或改善。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，由于治療方便，SRS是一種很有吸引力的治療方式，用于距離視覺器官較遠(yuǎn)的ONM，即便關(guān)于VMAT/IMRT FSRT，還需要更多的經(jīng)驗報道，還有待進(jìn)一步的研究和隨訪。
質(zhì)子放射治療代表了一種管理ONM的新方法，與傳統(tǒng)光子放射治療相比，它利用了質(zhì)子的布拉格峰和更適形的劑量沉積。質(zhì)子放射治療的目標(biāo)是提供類似的LC，同時降低正常組織毒性。它非常適合靶區(qū)計劃涉及包括晶狀體、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、視交叉、視覺通路和垂體腺等輻射敏感結(jié)構(gòu)的ONM。值得注意的是，質(zhì)子放射治療對這種疾病的另一個關(guān)鍵益處是減少輻射誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙，這是本研究未評估的終點。質(zhì)子放射治療在顱底腫瘤的治療中也顯示出希望，與光子治療相比，質(zhì)子放射治療可以改善正常組織的保留。與光子放射治療相比，質(zhì)子放射治療在治療前優(yōu)化患者的治療設(shè)置具有重要意義，錯誤的設(shè)置可能會導(dǎo)致正常組織的劑量沉積而不是在質(zhì)子放射治療中預(yù)設(shè)的靶區(qū)出現(xiàn)劑量陡降（errors in set-up could lead to deposition of dose in normal tissue rather than the intended target given the sharp dose fall-off with proton RT.）。之前對質(zhì)子束治療的劑量學(xué)檢測注意到非共面技術(shù)減少鄰近視神經(jīng)的受照劑量，特別是在治療期間注意到規(guī)模的減少[A prior dosimetric examination of proton beam therapy noted dose reduction to the adjacent optic nerve with non-coplanar techniques, particularly if reductions in size were noted during treatment. ]。只有一項符合我們納入標(biāo)準(zhǔn)的研究檢查了質(zhì)子治療后的結(jié)果。這項研究發(fā)現(xiàn)，它與基于光子的RT一樣有效，具有95%的LC率和95%的VA穩(wěn)定或改善率。最近的另一項研究對60例接受質(zhì)子治療的ONM患者(大約一半患者接受了初始先期手術(shù))進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)100%的LC，52/60的患者在最后隨訪時與既往放療相似的視野。與SRS類似，較大的研究系列的長期隨訪可能顯示類似的LC，以及質(zhì)子放療對潛在的毒副作用的改善。
之前對40例ONM患者的回顧發(fā)現(xiàn)，較大的PTV與視覺結(jié)果的改善相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)腫瘤體積越大，VA越差(p = 0.014)，當(dāng)GTV為2.0、3.0和4.0cc時，VA惡化率分別為96.4%、91.4%和80.5%。考慮到被納入的大多數(shù)患者需要手術(shù)切除，以及樣本量的差異，這種差異可能是由于之前的作者納入不成比例的局部晚期疾病患者（This discrepancy may be explained by the previous authors including a disproportionate number of patients with locally advanced disease, given that the majority of patients included required resection, as well as the difference in sample size. ） 。
結(jié)論:
我們的研究結(jié)果表明，對于這種罕見的、高度可治愈的疾病，放療后具有良好的長期LC、VA、VF和毒副作用結(jié)果。隨著時間的推移，RT導(dǎo)致LC和VA/VF率穩(wěn)定或改善，分別接近100%和90%，并具有良好的耐受性，放射誘發(fā)視網(wǎng)膜病變或干眼癥的總體發(fā)生率較低。較大的腫瘤被發(fā)現(xiàn)與較差的視力（VA）預(yù)后相關(guān)，因此早期放療干預(yù)可能是有必要的。需要進(jìn)一步的研究來檢查放療對ONM的應(yīng)用，特別是考慮到在IMRT、VMAT、SRS和質(zhì)子治療等新的治療模式下，隨著時間的推移局部控制（LC）率令人鼓舞。
放射治療（RT）耐受性良好，獲得了極佳的局部控制（LC）。注意到近90%的患者的視力（VA）和視野（VF）穩(wěn)定或改善。較大的ONMs與較差的視力（VA）相關(guān)。
