顱底脊索瘤和軟骨肉瘤是非常罕見的骨腫瘤，具有很高的局部復(fù)發(fā)傾向。迄今為止，還沒有系統(tǒng)評價(jià)直接分析質(zhì)子治療對顱底脊索瘤和軟骨肉瘤的生存率和毒性。發(fā)表在Frontiers in Oncology上的一篇系統(tǒng)回顧對三個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)搜索，包括1997年至今的研究，共納入七項(xiàng)研究，478例患者。分析結(jié)果顯示，質(zhì)子治療有良好的局部控制率和總生存率，同時(shí)嚴(yán)重放射性不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。聯(lián)系質(zhì)子中國小編(微信號：ProtonCN)可獲取全文。
所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)診斷為脊索瘤或軟骨肉瘤，隨訪時(shí)間為21~61.7個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性或復(fù)發(fā)性脊索瘤或軟骨肉瘤；(2)手術(shù)切除或活檢確診后僅進(jìn)行質(zhì)子放射治療；(3)觀察指標(biāo)包括生存結(jié)果和毒性發(fā)生率。局部控制(LC)或總生存期(OS)均可作為生存結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)為光子-質(zhì)子聯(lián)合放療和中位隨訪時(shí)間小于1年。這項(xiàng)研究分析了來自世界各地六個(gè)中心的478例患者的臨床數(shù)據(jù)。中位年齡和隨訪時(shí)間分別為38~52歲和21~61.7個(gè)月。納入分析的患者中復(fù)發(fā)性疾病的比例為6.7%~36.8%。
質(zhì)子治療靶體積的中位數(shù)為15~40 cm3不等，質(zhì)子放療總劑量中位數(shù)為63~78.4 Gy(RBE)不等，其中大部分的單次照射劑量為1.8~2.0 Gy(RBE)，見表1。日本的一項(xiàng)研究中評估了超大分割高劑量質(zhì)子治療脊索瘤患者的情況，前9例患者的處方劑量為64分次77.44 Gy(RBE)，后10例患者以56分次78.4 Gy(RBE)治療。每一個(gè)分割的劑量分別設(shè)定為1.2 Gy(RBE)和1.4 Gy(RBE)。生存分析顯示，后10例患者的5年LC、特定病因和OS率均高于所有患者的平均值，表明在手術(shù)切除后采用超大分割的高劑量方案對脊索瘤患者是有效的。在瑞士Paul Scherrer研究所進(jìn)行的另一項(xiàng)研究中，采用72.6~80.0 Gy的總劑量，每個(gè)分割1.8~2.5 Gy。
表1.所有納入研究患者的臨床特征
從七項(xiàng)納入的研究中提取數(shù)據(jù)進(jìn)行LC分析，1年LC為100%(95% CI為98%~100%，I2=34%）。五項(xiàng)研究被納入2年和3年LC的分析，其發(fā)生率分別為93%(95% CI為89%~97%，I2=56%)和87%(95% CI為84%~91%，I2=0%)。根據(jù)三篇文章計(jì)算，5年LC的發(fā)生率為78%(95% CI為72%~84%，I2=24%)。分析了兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，7年LC為68%(95% CI 43%~93%，I2=NA)。
總共有七項(xiàng)研究計(jì)算了OS的結(jié)果，包括1、2、3、5和7年的發(fā)生率和95% CI。1年的OS是100%(95% CI為98%~100%，I2=0%)，由五篇文章計(jì)算得出。對于2年的OS，分析了四項(xiàng)研究，其發(fā)生率為99%(95% CI為94%~100%，I2=64%)。3年和5年的OS分析包括三項(xiàng)研究，發(fā)生率分別為89%(95% CI為70%~100%，I2=83%)和85%(95% CI為82%~89%，I2=0%)。至于7年的OS，只分析了兩項(xiàng)研究，其發(fā)生率為68%(95% CI為43%~93%，I2=NA)。
在納入分析的7項(xiàng)研究中，只有一項(xiàng)研究沒有報(bào)告毒性，其余的研究都沒有報(bào)告早期3級或更高的毒性。兩項(xiàng)研究報(bào)告了晚期3級或更高的毒性。一項(xiàng)納入了222例患者的研究結(jié)果顯示，8.1%的患者出現(xiàn)了高級別的晚期毒性，包括3級單側(cè)視神經(jīng)病變5例，3級顳葉壞死13例，3級小腦腦實(shí)質(zhì)壞死1例，3級單側(cè)聽力損失3例，4級雙側(cè)視神經(jīng)病變2例，4級脊髓壞死1例。Gordon的報(bào)道納入31例患者，報(bào)道了2例≥3級晚期毒性，其中3級脊髓炎1例(質(zhì)子治療后11個(gè)月出現(xiàn))， 5級腦干損傷1例。根據(jù)納入的研究，報(bào)道的早期或晚期小于3級毒性包括中耳炎、顳葉壞死、復(fù)視、單側(cè)聽力損失、疲勞、嘔吐、頭痛、輕度認(rèn)知和記憶障礙、角膜炎和喉炎。
脊索瘤和軟骨肉瘤的主要治療方法是手術(shù)治療，而手術(shù)切除的程度往往與生存結(jié)果有關(guān)。殘余腫瘤一般采用局部放射治療進(jìn)行輔助治療。然而，顱底脊索瘤和軟骨肉瘤采用不同放療方式的效果仍存在異質(zhì)性。一項(xiàng)Meta分析顯示，輔助放療提高了部分切除患者的生存期，手術(shù)后輔助放療患者的5年生存率為90%，單獨(dú)手術(shù)治療患者5年生存率為70%，但在這個(gè)亞組中沒有顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。迄今為止，除了傳統(tǒng)的光子放射治療外，各種放射技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于脊索瘤和軟骨肉瘤，如立體定向放射手術(shù)或低分割立體定向放射治療(SRS/SRT)、質(zhì)子治療和其他重離子治療，如碳離子放射治療，旨在提高臨床療效。
雖然劑量增加后，顱底脊索瘤和軟骨肉瘤的生存方面顯示出優(yōu)勢，但一些關(guān)鍵的鄰近結(jié)構(gòu)上，特別是前視神經(jīng)通路上有潛在危險(xiǎn)。視力毒性是一種由大劑量帶來的不可逆的嚴(yán)重晚期并發(fā)癥，其中視力下降是最常見的結(jié)果。研究分析了148例患者，基線時(shí)0.1 cm3的前視神經(jīng)通路接受了至少30 Gy(RBE)的照射。高劑量質(zhì)子放療后報(bào)告的中位時(shí)間為15.2個(gè)月，5年功能性致盲發(fā)生率為2.1%，60 Gy(RBE)以上視力喪失發(fā)生率為3.6%。在我們的系統(tǒng)綜述中，在8.1%的患者中觀察到高級別的晚期毒性，其中2.3%的患者發(fā)生了3級單側(cè)視神經(jīng)病變。在大多數(shù)其他涉及的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)晚期3級或更高的毒性。
我們的系統(tǒng)綜述也有一些局限性，需要在未來的研究中加以解決。首先，脊索瘤是一種緩慢進(jìn)展的骨腫瘤，具有較長的自然史，納入的7項(xiàng)研究沒有超過7年的隨訪統(tǒng)計(jì)，我們?nèi)狈﹂L期的腫瘤結(jié)果，如復(fù)發(fā)和放射誘導(dǎo)的繼發(fā)性惡性腫瘤。其次，鼓勵更多的隊(duì)列研究或前瞻性研究，這將為我們對質(zhì)子治療的管理有更可靠和全面的了解。最后，神經(jīng)認(rèn)知評估和其他神經(jīng)腫瘤相關(guān)結(jié)果，如生活質(zhì)量應(yīng)該包括在內(nèi)，因?yàn)檫@些信息對于區(qū)分質(zhì)子治療和其他放療方式至關(guān)重要，這樣我們就可以向患者提出最好的個(gè)人建議。
我們的分析顯示，質(zhì)子治療具有令人滿意的生存結(jié)果和可接受的毒性，可能是治療脊索瘤和軟骨肉瘤的優(yōu)秀選擇，特別是腫瘤位于顱底時(shí)。然而，目前使用質(zhì)子治療的文獻(xiàn)數(shù)量有限，其中大多數(shù)是回顧性觀察隊(duì)列研究?？紤]到這一點(diǎn)，未來應(yīng)開展多中心隨機(jī)對照研究和前瞻性臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證現(xiàn)有結(jié)果。鼓勵顱底脊索瘤和軟骨肉瘤中質(zhì)子治療的標(biāo)準(zhǔn)化程序和觀察終點(diǎn)，以建立明確的指南，選擇患者的最佳方法。(質(zhì)子中國 編譯報(bào)道)
參考文獻(xiàn)：Nie M, Chen L, Zhang J, et al. Pure proton therapy for skull base chordomas and chondrosarcomas: A systematic review of clinical experience. Front Oncol. 2022 Nov 25;12:1016857.
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