《Advances in Experimental Medicine and Biology》雜志 2023年刊載[1416:121-135.]巴西University of S?o Paulo的Tathiane M Malta和美國Henry Ford Hospital的 James Snyder和Houtan Noushmehr等撰寫的《中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類進(jìn)展。Advances in Central Nervous System Tumor Classification》（doi: 10.1007/978-3-031-29750-2_10）。
歷史上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤的分類依賴于細(xì)胞在顯微鏡下的組織學(xué)外觀;然而，醫(yī)學(xué)的分子時(shí)代產(chǎn)生了基于疾病內(nèi)在生物學(xué)的新診斷范式。2021年世界衛(wèi)生組織(WHO)重新制定了CNS腫瘤分類，除組織學(xué)外納入了分子參數(shù)，以定義多種腫瘤類型。整合了分子特征的當(dāng)代分類系統(tǒng)旨在提供一種無偏倚的工具來定義腫瘤亞型、腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，甚至對(duì)某些治療藥物的反應(yīng)。
正如2021年WHO分類中根據(jù)組織學(xué)定義的目前15種不同變異體所描述的那樣，腦膜瘤是異質(zhì)性腫瘤，該分類還納入了腦膜瘤分級(jí)的第一個(gè)分子標(biāo)準(zhǔn):將CDKN2A/B純合缺失和TERT啟動(dòng)子突變作為WHO 3級(jí)腦膜瘤的標(biāo)準(zhǔn)。腦膜瘤患者的正確分類和臨床管理需要多學(xué)科方法，除顯微鏡(組織學(xué))和肉眼(Simpson分級(jí)和影像學(xué))信息外，還應(yīng)包括分子改變。在這一章中，我們將介紹分子時(shí)代的最新中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，特別是腦膜瘤，以及它如何影響未來的分類和這些疾病患者的臨床管理。
1.CNS腫瘤分子分型的重要性
《2021年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)分類》通過納入除組織學(xué)外的分子參數(shù)來定義許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，重新提出了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷應(yīng)如何構(gòu)建的概念。具體而言，現(xiàn)在對(duì)彌漫性膠質(zhì)瘤和胚胎性腫瘤的診斷進(jìn)行了重組，以納入根據(jù)組織學(xué)和分子特征定義的新實(shí)體和變異體。這一變化是基于我們對(duì)腫瘤分子改變的廣泛了解。越來越多的證據(jù)表明，在預(yù)測腫瘤行為方面，綜合組織學(xué)-分子特征可能優(yōu)于單純的組織學(xué)分類。分子生物標(biāo)志物的應(yīng)用使腫瘤的診斷和分類更加客觀。對(duì)于有意義的流行病學(xué)和臨床研究，以及可能最重要的是指導(dǎo)患者治療決策，CNS腫瘤的可靠和可重復(fù)診斷是必要的。
在基于組織病理學(xué)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤診斷方面，觀察者之間存在顯著差異。特別是對(duì)于膠質(zhì)瘤，診斷在觀察者內(nèi)和觀察者間均顯示出很大的差異，這影響了臨床管理，并給臨床研究帶來了困難。變異的原因不是簡單的主觀用戶錯(cuò)誤，而是可能與標(biāo)本質(zhì)量、腫瘤的異質(zhì)性、提交審核的組織體積、隨時(shí)間推移的組織病理學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)的變化以及其他特征有關(guān)，最終導(dǎo)致不同的操作定義和/或解讀。更重要的是，仍然存在組織學(xué)在多大程度上反映腫瘤的特性和進(jìn)化這一問題，因?yàn)榻M織學(xué)相似的腫瘤可能發(fā)生不同的進(jìn)展，而組織學(xué)不同的腫瘤可能具有相似的進(jìn)展路徑。盡管最近推薦將組織學(xué)和分子信息相結(jié)合的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，但組織學(xué)仍然是大多數(shù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)。
過去幾十年的研究已經(jīng)在基因組水平上確定了腫瘤發(fā)生的遺傳基礎(chǔ)和CNS腫瘤的臨床相關(guān)分子標(biāo)志物。p53、1p、19q、IDH1、MGMT、EGFR、H3K27(H3.3)、ATRX、RELA、WNT、SHH和C19MC是一些已知與不同CNS腫瘤分子亞型相關(guān)的具有預(yù)后和/或預(yù)測價(jià)值的靶基因和染色體改變。
此外，特定的全基因組DNA甲基化模式也有助于將腫瘤分為更完善的和臨床相關(guān)的分子亞型。DNA甲基化是一種不改變DNA序列但可以調(diào)控基因表達(dá)和細(xì)胞命運(yùn)的表觀遺傳修飾。最近的研究已經(jīng)證明了DNA甲基化檢測在腦腫瘤分層中的診斷優(yōu)勢，包括與組織學(xué)或檢測特定基因改變相比的公正性。例如，在膠質(zhì)瘤中，根據(jù)DNA甲基化的變化，7種不同的和臨床相關(guān)的分子膠質(zhì)瘤亞型得到報(bào)道。綜合表觀基因組學(xué)分析總結(jié)了以往基于IDH突變和1p/19q聯(lián)合缺失狀態(tài)的膠質(zhì)瘤亞組，并進(jìn)一步細(xì)化為不同的生物學(xué)特征和臨床結(jié)局。值得注意的是，先前確定的神經(jīng)膠質(zhì)瘤CpG島甲基化表型(G-CIMP)亞型被進(jìn)一步分層為兩個(gè)具有預(yù)后差異的基于甲基化的亞組:一個(gè)表現(xiàn)為低程度的DNA甲基化和較差的結(jié)局(G-CIMP-低)，另一個(gè)亞組表現(xiàn)為高DNA甲基化和較好的總生存期(如IDH突變/G-CIMP -高)[22]。同樣，DNA甲基化檢測顯示室管膜腫瘤有9個(gè)不同的分子亞組，這些亞組與臨床病理變量和不同的CNS隔室相關(guān)(每個(gè)解剖隔室有3個(gè):幕上腫瘤、后顱窩腫瘤和脊柱腫瘤)。特別是在腦膜瘤中，DNA甲基化圖譜被報(bào)道可以比目前的分級(jí)系統(tǒng)更好地預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后。
隨著時(shí)間的推移，技術(shù)的發(fā)展不僅使大量分子數(shù)據(jù)得以生成，而且使計(jì)算工具得以擴(kuò)展，使機(jī)器學(xué)習(xí)過程能夠基于分子模式識(shí)別對(duì)腫瘤進(jìn)行分類。例如，Capper及其同事基于全基因組DNA甲基化表現(xiàn)創(chuàng)建了一種用于腫瘤分類的機(jī)器學(xué)習(xí)方法。利用包含2,801個(gè)樣本的參考隊(duì)列，他們基于所有組織病理學(xué)實(shí)體和年齡組的82種CNS不同甲基化腫瘤類別構(gòu)建了一個(gè)預(yù)測模型，只有29個(gè)腫瘤類別對(duì)應(yīng)于特定的腫瘤類型，其他29個(gè)實(shí)體代表了WHO分類標(biāo)準(zhǔn)所描述的亞類。最引人注目的是，一些甲基化腫瘤類別包括與WHO分類不匹配的一種以上組織學(xué)腫瘤類型或分組腫瘤。對(duì)1104例試驗(yàn)病例進(jìn)行了驗(yàn)證，病理診斷符合率為75.9%，計(jì)算機(jī)診斷符合率為12.6%。值得注意的是，對(duì)這些病例的嚴(yán)格分析導(dǎo)致92.8%的不匹配腫瘤的分類從最初的臨床診斷轉(zhuǎn)換為DNA甲基化計(jì)算機(jī)分類。其余11.5%無法通過機(jī)器學(xué)習(xí)模型分類，可能代表尚未定義，因此無法分類的罕見腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)可能提供與共同生物學(xué)表型(不依賴于組織學(xué))相關(guān)的腫瘤相似性信息，從而加強(qiáng)了分子數(shù)據(jù)在腫瘤診斷和患者管理中的重要性。
CNS腫瘤的分子分型無疑是有用的，此類檢測應(yīng)在診斷實(shí)驗(yàn)室常規(guī)實(shí)施。雖然Sanger測序、PCR和免疫組織化學(xué)等更簡單的技術(shù)提供了有價(jià)值的分子信息，但分子標(biāo)志物數(shù)量的快速增長推動(dòng)了更全面方法的開發(fā)，如二代測序(NGS) panel和外顯子組或全基因組DNA甲基化微陣列。大規(guī)?；蛉蚪M的方法為CNS腫瘤的診斷提供了更有價(jià)值和無偏倚的工具，但由于成本高、缺乏先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、樣本要求和缺乏合格的人員分析數(shù)據(jù)，常規(guī)的臨床診斷仍然相對(duì)少見。
盡管存在挑戰(zhàn)，但在了解包括腦膜瘤在內(nèi)的CNS腫瘤的分子基礎(chǔ)方面正在迅速取得進(jìn)展，這將有助于未來做出更準(zhǔn)確和無偏倚的診斷。
2 WHO腦膜瘤分類——現(xiàn)狀
目前的腦膜瘤分類是基于2021年WHO建議。這一分類已經(jīng)發(fā)展了幾十年，旨在涵蓋腦膜瘤的多樣性，反映我們對(duì)腫瘤生物學(xué)的擴(kuò)展理解，并將這些腫瘤與其他實(shí)體區(qū)分開來。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)不同的組織病理學(xué)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征將腦膜瘤分為15種亞型或變異型。為了反映其潛在的臨床過程，腦膜瘤的組織病理學(xué)亞型被分為WHO 1、2、3級(jí)腦膜瘤。WHO 1級(jí)腦膜瘤占大部分(80%)，包括9種組織學(xué)亞型，具有良性病理特征和惰性生長。WHO 2級(jí)腦膜瘤包括3種增生性亞型(脊索樣、透明細(xì)胞、不典型)，并根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)定義:有4-19個(gè)核分裂象/10高倍視野(HPF)，存在腦侵襲或具有以下3種組織形態(tài)學(xué)特征:細(xì)胞密度增加，小細(xì)胞改變伴高核質(zhì)比，片狀(不間斷的無模式或片狀生長)，明顯的核仁，或灶性自發(fā)性壞死(非醫(yī)源性;不是由于燒灼或栓塞)。
另一種最罕見的是WHO 3級(jí)腦膜瘤，由三種高度增殖性(≥20個(gè)核分裂象/10個(gè)高倍視野)的變異型組成，并具有惡性組織病理學(xué)特征。2021年WHO分類還納入了WHO 3級(jí)腦膜瘤的第一個(gè)分子標(biāo)準(zhǔn):CDKN2A/B純合缺失和TERT啟動(dòng)子突變。如果檢測到其中任何一種改變，這些腦膜瘤應(yīng)自動(dòng)歸類為WHO 3級(jí)腦膜瘤，而不考慮任何其他組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)(即使沒有其他惡性或間變性組織病理學(xué))。
還有一種腦膜瘤分類系統(tǒng)，稱為Simpson分級(jí)，是基于腫瘤切除程度(extent of tumor resection, EOR)，由外科醫(yī)生在術(shù)中評(píng)估。SimpsonI-III級(jí)腦膜瘤代表腫瘤完全切除，不同程度的硬腦膜和鄰近骨結(jié)構(gòu)切除，復(fù)發(fā)率為9% - 29%。SimpsonIV級(jí)腦膜瘤是已接受次全切除的腫瘤，據(jù)報(bào)道復(fù)發(fā)率為44% - 100%。最后，Simpson V級(jí)腦膜瘤是指僅接受過活檢的腦膜瘤。目前，建議同時(shí)報(bào)告WHO和Simpson分級(jí)，以便對(duì)個(gè)體患者的無進(jìn)展生存風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行最佳分層，并幫助指導(dǎo)術(shù)后管理決策。一般而言，大多數(shù)完全切除的WHO 1級(jí)腦膜瘤在治療后具有良好的臨床病程，無進(jìn)展生存率(PFS)為74% - 96%。治療后WHO 2級(jí)腫瘤的病程變化很大，PFS范圍為23% - 78%。最后，WHO 3級(jí)腦膜瘤的預(yù)后幾乎普遍較差，通常包括手術(shù)和輔助放療的治療模式后5年的PFS率接近0%。
盡管這些分級(jí)系統(tǒng)很有用，但由于WHO分級(jí)主要依賴于組織病理學(xué)結(jié)果，而Simpson分級(jí)幾乎完全基于治療外科醫(yī)生的報(bào)告，因此這些分級(jí)系統(tǒng)仍容易具有主觀性，因此可能無法準(zhǔn)確預(yù)測個(gè)體患者的腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致對(duì)大多數(shù)因該疾病接受治療的患者進(jìn)行長期監(jiān)測。許多因素導(dǎo)致了組織學(xué)分級(jí)和臨床病程的不一致性。例如，腦膜瘤組織的異質(zhì)性使其采樣容易產(chǎn)生偏差;或用于區(qū)分WHO亞型和分級(jí)的解釋標(biāo)準(zhǔn)容易出現(xiàn)觀察者主觀性和觀察者間差異。例如，在觀察者中，進(jìn)襲性特征的識(shí)別范圍為20% -25.6%，如細(xì)胞增生、核質(zhì)比高的小細(xì)胞、大核仁、片狀和局灶性壞死。此外，作為定義WHO 2級(jí)腦膜瘤的關(guān)鍵特征之一，存在腦侵襲本身并不能獨(dú)立預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)。
因此，目前預(yù)測腦膜瘤臨床病程(復(fù)發(fā)或進(jìn)展為更進(jìn)襲性形式)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的主觀性和局限性要求加入分子生物標(biāo)志物來完善其預(yù)后特征，并更客觀地指導(dǎo)這些腫瘤的術(shù)后治療。對(duì)于其他CNS腫瘤(如室管膜瘤、髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤)，我們預(yù)期將對(duì)腦膜瘤分類進(jìn)行更多的分子整合，以實(shí)現(xiàn)類似的疾病改善。這些在本書中討論腦膜瘤的基因組和表觀遺傳變化的其他章節(jié)中有詳細(xì)描述，但我們將在下文中簡要介紹一些相關(guān)的分子發(fā)現(xiàn)。
3 腦膜瘤的分子分型
在腦膜瘤中，分子探測揭示了許多具有生物學(xué)和臨床意義的遺傳變化。例如，染色體1p36、9p21缺失和22q缺失和/或更復(fù)雜的基因組改變的腦膜瘤與較高的腫瘤復(fù)發(fā)率相關(guān)，在某些情況下，腫瘤復(fù)發(fā)率與WHO分級(jí)無關(guān)。在一項(xiàng)研究中，作者報(bào)告了復(fù)雜基因組改變與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，并將其作為建立預(yù)后評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)，用于對(duì)腦膜瘤進(jìn)行分層。根據(jù)NF2、TRAF7、hedgehog通路或POLR2A的突變情況，腦膜瘤被分為四個(gè)亞組。NF2改變(突變或缺失)影響大多數(shù)散發(fā)病例(60%)，并與WHO 2級(jí)和3級(jí)腦膜瘤相關(guān)，這些腦膜瘤更常位于腦部凸面。其余非NF2腦膜瘤由相互排斥的驅(qū)動(dòng)突變驅(qū)動(dòng)，大多與良性、WHO 1級(jí)腫瘤相關(guān)，位于顱底(如SMO和SUFU)。然而，在已報(bào)道的突變中，只有少數(shù)與腦膜瘤的演變或進(jìn)展相關(guān)。其他突變也可能作為腦膜瘤治療的潛在靶點(diǎn)(例如SMO、TRAF7等)。
另一方面，在腦膜瘤中普遍存在表觀遺傳改變，尤其是DNA甲基化改變，越來越多的證據(jù)支持其參與腦膜瘤的進(jìn)展和惡性轉(zhuǎn)化。在一項(xiàng)分析WHO 1級(jí)和2級(jí)腦膜瘤的甲基化CpG島擴(kuò)增微陣列(MCAM)的研究中，作者發(fā)現(xiàn)不同級(jí)別的3個(gè)主要甲基化簇與復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)。在他們的隊(duì)列中，他們選擇并量化了5個(gè)基因(HOXA6, HOXA9, PENK, UPK3A和IGF2BP)的甲基化水平，作為潛在的表觀遺傳生物標(biāo)志物，以開發(fā)一個(gè)預(yù)后甲基化評(píng)分系統(tǒng)。使用這種方法，在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列(n = 30)和驗(yàn)證隊(duì)列(n = 32)中，評(píng)分≥9分的腦膜瘤顯示出較高的腫瘤進(jìn)展率，與年齡、性別、WHO和Simpson分級(jí)無關(guān)。其他可能參與不同級(jí)別腦膜瘤惡性進(jìn)化的差異甲基化基因也被報(bào)道為潛在的進(jìn)襲性生物標(biāo)志物(如TIMP3、IGF2BP、HOXA7、HOXA9、HOXA10、MAL2)。隨著全基因組甲基化分析的出現(xiàn)，DNA甲基化模式在不同級(jí)別的腦膜瘤中明顯不同。在一項(xiàng)涉及包括WHO 1 - 3級(jí)腦膜瘤[33]的全基因組甲基化譜(450 K陣列)的研究中，作者發(fā)現(xiàn)，與WHO 1級(jí)腦膜瘤相比，WHO 2級(jí)和3級(jí)腦膜瘤的全球DNA甲基化水平顯著較低。他們還鑒定了一組在1級(jí)和3級(jí)之間存在差異甲基化的基因，這些基因可作為診斷生物標(biāo)志物。盡管這些研究很重要，但尚未見這些差異甲基化基因在預(yù)測復(fù)發(fā)或進(jìn)展中的預(yù)后作用的報(bào)道。其他研究表明，DNA甲基化模式定義了以特定的細(xì)胞遺傳學(xué)、突變和組織學(xué)異常為特征的離散亞組。甲基化組也能夠比WHO分級(jí)系統(tǒng)和其他預(yù)測因素(如Simpson分級(jí)或患者年齡)更好地預(yù)測臨床結(jié)局。
在其中一項(xiàng)研究中，作者確定了6類甲基化(MC)腦膜瘤，分別命名為MC良性1-3、MC中間A和B和MC惡性，每一類都有獨(dú)特的生物學(xué)和臨床結(jié)局。他們報(bào)道，在進(jìn)襲性較強(qiáng)的組織學(xué)亞型(如脈絡(luò)膜、不典型、間變性、橫紋肌樣和乳頭狀)、NF2突變的腦膜瘤和各種染色體異常中，中間和惡性甲基化類別富集。Olar等人還確定并驗(yàn)證了兩個(gè)基于甲基化的無復(fù)發(fā)生存期不同的腦膜瘤組(良好組和不良組)。他們基于一組甲基化標(biāo)簽開發(fā)了一種分類器，能夠識(shí)別腦膜瘤的良好或不良結(jié)局。
這些報(bào)告可靠地證明了基于DNA甲基化的分層能夠識(shí)別復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的WHO 1級(jí)腦膜瘤和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的WHO 3級(jí)腦膜瘤。此外，這些獨(dú)特的甲基化組模式在區(qū)分異質(zhì)性WHO 2級(jí)腦膜瘤的結(jié)局方面更準(zhǔn)確，并能夠?qū)⒛壳暗?5種組織學(xué)亞型提煉為6種分子亞型，這些分子亞型更準(zhǔn)確地反映腫瘤生物學(xué)和行為。
總之，這些研究表明，基于DNA甲基化的分類提供了一種無偏倚的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，以補(bǔ)充和調(diào)整當(dāng)前基于組織學(xué)的腦膜瘤分類和分級(jí)。事實(shí)上，現(xiàn)有的分級(jí)和分類方案與多個(gè)組學(xué)平臺(tái)數(shù)據(jù)(即甲基化、拷貝數(shù)、突變、RNA表達(dá))的整合也是實(shí)現(xiàn)個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)分層的一種有前景的方法，最終將更準(zhǔn)確地指導(dǎo)腦膜瘤的新治療和監(jiān)測。圖1顯示了2021年WHO分類與腦膜瘤分子發(fā)現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)。
圖1腦膜瘤2021年WHO分型和分級(jí)對(duì)應(yīng)的分子分型和變化頻率:Freq:頻率;10 -OS : 10年總生存率;Chrom alt:染色體改變;Fav:有利;Unfav:不利
除預(yù)測預(yù)后外，甲基化組分析還有助于腦膜瘤的鑒別診斷。研究發(fā)現(xiàn)了甲基化組標(biāo)簽，可將腦膜瘤與其他可能被誤診為腦膜瘤的腫瘤實(shí)體(如脊索瘤、膠質(zhì)肉瘤、神經(jīng)纖維瘤等)區(qū)分開來，從而證實(shí)了這一應(yīng)用。腫瘤特異性甲基化模式或標(biāo)簽的特異性促使基于計(jì)算機(jī)的分類器的發(fā)展，這些分類器可在線公開用于CNS腫瘤分類。這些分類的使用可能促使CNS腫瘤診斷模式的轉(zhuǎn)變。
4.預(yù)測腦膜瘤的分子標(biāo)簽
隨著腦膜瘤級(jí)別的增加，復(fù)發(fā)率增加，患者的預(yù)后也明顯變差。早期腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的預(yù)測對(duì)患者的健康至關(guān)重要，因?yàn)樗鼘⒋_定合適的后續(xù)治療方案，其中包括對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者進(jìn)行輔助放療。盡管組織學(xué)和切除程度有用，但仍然存在使用這些標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的不確定性，需要對(duì)一些患者進(jìn)行長期監(jiān)測。例如，在明顯完整的手術(shù)切除后，大約20%的腦膜瘤仍然會(huì)復(fù)發(fā)，包括那些被認(rèn)為是良性的WHO 1級(jí)病例。最重要的是，這些腫瘤中的一些在復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)展到更高的WHO分級(jí)。相反，一些罕見的WHO 3級(jí)腦膜瘤在切除后很長一段時(shí)間內(nèi)可能不會(huì)復(fù)發(fā)。此外，Simpson分級(jí)作為預(yù)測腦膜瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)變量也被反復(fù)質(zhì)疑。一篇系統(tǒng)綜述還報(bào)道，所分析的磁共振成像(MRI)發(fā)現(xiàn)中沒有一個(gè)是高級(jí)別組織學(xué)或預(yù)后的明確特征。
一些研究表明，基因組和表觀基因組方法可以對(duì)復(fù)發(fā)性腦膜瘤的生物學(xué)產(chǎn)生重要的見解，從而細(xì)化上述亞組；但直到最近，才有研究開始確定可預(yù)測復(fù)發(fā)和進(jìn)展的可靠標(biāo)志物。
Sahan等人試圖確定一種可用于常規(guī)診斷評(píng)估的預(yù)后標(biāo)志物，他們描述了TERT啟動(dòng)子突變與較高級(jí)別的腦膜瘤和快速復(fù)發(fā)相關(guān)。這已被納入2021年版WHO 3級(jí)腦膜瘤分類。最近，Patel等人描述了與復(fù)發(fā)相關(guān)的腦膜瘤分子亞組，其相關(guān)性優(yōu)于目前的WHO分級(jí)系統(tǒng)。作者評(píng)估了來自1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)的160個(gè)樣本，并利用無監(jiān)督的方法分析了轉(zhuǎn)錄組，他們確定了三種腦膜瘤分子類型(A、B和C)，它們可以可靠地預(yù)測復(fù)發(fā)，且與級(jí)別不直接相關(guān)。C型腫瘤雖然有一半被歸為良性腫瘤，但其臨床病程最差，無復(fù)發(fā)生存期最短。此外，被歸類為C型的進(jìn)襲性腦膜瘤腫瘤喪失了DREAM復(fù)合體的抑制功能，DREAM復(fù)合體是細(xì)胞周期的主要調(diào)節(jié)因子，導(dǎo)致細(xì)胞分裂不受調(diào)控，這可能是這些腫瘤進(jìn)襲性行為的關(guān)鍵因素。
DNA甲基化標(biāo)簽也與腦膜瘤亞型和預(yù)后標(biāo)志物相關(guān)。利用無監(jiān)督建模，研究人員確定了一個(gè)DNA甲基化標(biāo)簽，該標(biāo)簽可根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者進(jìn)行分層。由DNA甲基化定義的組與已知的拷貝數(shù)改變高度相關(guān)。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的人群出現(xiàn)1p、6q、14q和18q的缺失以及1q的增加，這些先前被認(rèn)為是不良結(jié)局的指標(biāo)。Nassiri等進(jìn)一步研究了DNA甲基化的預(yù)后意義，描述了一種基于甲基化的模型，能夠比基于分級(jí)的預(yù)測器更好地預(yù)測5年無復(fù)發(fā)生存率。作者隨后開發(fā)了一個(gè)列線圖，將甲基化組預(yù)測因素與EOR和WHO分級(jí)相結(jié)合，從而產(chǎn)生5年腦膜瘤復(fù)發(fā)評(píng)分。他們聲稱，他們的模型可以應(yīng)用于臨床，對(duì)腦膜瘤的行為進(jìn)行個(gè)體化的預(yù)后預(yù)測，從而指導(dǎo)術(shù)后干預(yù)的決策，特別是患者是否會(huì)從考慮輔助放療中獲益。
雖然縱向樣本數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)復(fù)發(fā)腫瘤分子穩(wěn)定，但已知一些腦膜瘤盡管最初為良性分級(jí)，但其進(jìn)襲性逐漸增強(qiáng)?；蚪M改變(如染色體1p和14q丟失)與腦膜瘤進(jìn)展相關(guān)。最近的研究表明，更全面的治療方法可以提高腦膜瘤進(jìn)展的預(yù)后。Viaene等使用了1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)腦膜瘤的轉(zhuǎn)錄組，結(jié)果表明進(jìn)展至更高級(jí)別的1級(jí)腦膜瘤在分子水平上與穩(wěn)定的腦膜瘤不同。與疾病進(jìn)展相關(guān)的基因與缺氧、EGF信號(hào)通路、HRAS腫瘤基因，腫瘤血管生成相關(guān)。有趣的是，作者報(bào)告在未發(fā)生進(jìn)展的WHO 1級(jí)腫瘤中，融合負(fù)擔(dān)較高。進(jìn)一步分析免疫浸潤和炎癥標(biāo)志物CD45，發(fā)現(xiàn)本研究中未進(jìn)展的腫瘤比高級(jí)別腫瘤具有更高的免疫活性。對(duì)腦膜瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展及其如何影響腫瘤發(fā)生的分子認(rèn)識(shí)有可能提高對(duì)腦膜瘤生物學(xué)的認(rèn)識(shí)。將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐可以通過早期干預(yù)改善預(yù)后和治療計(jì)劃。
5管理要點(diǎn)
腦膜瘤目前只有兩種被廣泛接受的治療方法:手術(shù)和放療，美國FDA還沒有批準(zhǔn)用于治療任何亞型腦膜瘤的藥物。然而，一些腦膜瘤對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法表現(xiàn)出耐藥性，迫使臨床醫(yī)師尋求基于個(gè)體腫瘤分子特征的實(shí)驗(yàn)性或靶向療法。手術(shù)是腦膜瘤的主要治療方法，其適應(yīng)證取決于癥狀的存在、占位效應(yīng)、神經(jīng)解剖的可及性和患者的偏好。手術(shù)可治愈80%的報(bào)告病例，特別是對(duì)完整切除(包括硬腦膜和任何內(nèi)侵骨)的WHO 1級(jí)腦膜瘤患者。然而，在剩余的患者中，這些腫瘤可能復(fù)發(fā)或發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，需要額外的干預(yù)，但可供選擇的方案有限。
復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和惡變風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估仍然是主要依據(jù)WHO和Simpson分級(jí)來指導(dǎo)術(shù)后決定是否追加手術(shù)以達(dá)到完全切除、放射治療或臨床試驗(yàn)。例如，對(duì)于接受次全切除或部分切除的有癥狀患者，指南推薦輔助放射外科外科或分割放射治療。對(duì)于有或無殘留病變的WHO 2級(jí)腦膜瘤患者，在神經(jīng)影像學(xué)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后立即進(jìn)行輔助放療或放療之間的選擇仍存在爭議，并在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。相比之下，分割放療是所有WHO 3級(jí)腦膜瘤術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療，無論EOR如何，并建議考慮額外的實(shí)驗(yàn)性全身或肽受體放射性核素療法。一般情況下，老年或無癥狀的WHO 1級(jí)腦膜瘤患者在全切除后可通過臨床和影像學(xué)監(jiān)測進(jìn)行隨訪。對(duì)于在影像學(xué)上表現(xiàn)出典型腦膜瘤特征而不考慮即將發(fā)生的占位效應(yīng)的較小腫瘤，放射外科治療或分割放射治療可作為手術(shù)的替代主要治療方法，但這種方法對(duì)腫瘤生物學(xué)沒有提供見解。腦膜瘤需要進(jìn)行系列影像學(xué)監(jiān)測，監(jiān)測的頻率和持續(xù)時(shí)間由WHO和Simpson分級(jí)系統(tǒng)確定。例如，EANO(歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì))和美國建議對(duì)完全切除的WHO 1級(jí)腦膜瘤患者進(jìn)行為期5年的每年隨訪，之后每2年隨訪1次。與殘留的WHO 1級(jí)腦膜瘤患者相似，WHO 2級(jí)腦膜瘤患者每6個(gè)月隨訪1次，持續(xù)5年，之后每年隨訪1次。WHO 3級(jí)腦膜瘤患者應(yīng)每3 - 6個(gè)月接受1次不確定的監(jiān)測。
盡管目前的分級(jí)系統(tǒng)被廣泛采用，但由于其在預(yù)后方面的局限性，需要開發(fā)更準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)治療。隨著參與腦膜瘤進(jìn)展和惡性演變的分子機(jī)制的闡明，常規(guī)使用預(yù)后標(biāo)志物將完善對(duì)早期復(fù)發(fā)或惡性轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)測，是滿足這種異質(zhì)性疾病個(gè)性化管理需求的必要手段。
最初的工作可能包括利用無偏倚的分析方法(例如靶向二代測序、細(xì)胞遺傳學(xué)、外顯子測序)篩查與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的突變，如NF2和TERT啟動(dòng)子突變。眾所周知，NF2或TERT啟動(dòng)子陽性的WHO 1級(jí)和2級(jí)腦膜瘤具有較高的復(fù)發(fā)或惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn);因此，這些病例可以從更密切的神經(jīng)影像學(xué)監(jiān)測、專門的臨床試驗(yàn)的早期納入和/或病程早期的干預(yù)中獲益。另一方面，具有非NF2突變(如TRAF7、AKT1E17K、SMO535、KLF4、POLR2A)的腦膜瘤通常復(fù)發(fā)率較低，在影像學(xué)完全切除后可較少監(jiān)測復(fù)發(fā)率，并可能導(dǎo)致縱向資源利用減少。種系NF2和BAP1突變與更具有進(jìn)襲性的表型相關(guān)，應(yīng)該在年輕的腦膜瘤患者(<30歲)中進(jìn)行篩查。還應(yīng)考慮篩查與WHO 1級(jí)和2級(jí)腦膜瘤(1p、6q、9p、10 p/q、14q和18q)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)的拷貝數(shù)變異，以了解其生物學(xué)特性，并為治療分層提供平臺(tái)。
除了指導(dǎo)目前有限的腦膜瘤監(jiān)測和治療頻率之外，對(duì)分子改變的評(píng)估還可以引導(dǎo)我們確定可采取行動(dòng)的治療靶點(diǎn)(例如AKT1突變、PIK3CA、SMO、NF2突變、PDL1)，從而為開發(fā)有效療法和/或指導(dǎo)患者參與臨床試驗(yàn)創(chuàng)造機(jī)會(huì)。針對(duì)殘留或進(jìn)展性腦膜瘤患者可用于治療的基因或通路的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT02523014;NCT03631953, NCT03279692, NCT02648997)，這是一個(gè)巨大的需求未得到滿足的領(lǐng)域，因?yàn)閷?duì)于已經(jīng)用盡手術(shù)和放射干預(yù)的患者來說，結(jié)果和治療選擇都是暗淡的。
根據(jù)甲基化分組對(duì)腦膜瘤進(jìn)行分類，對(duì)于不典型腦膜瘤患者或那些被診斷為WHO1級(jí)但擔(dān)心早期復(fù)發(fā)的腦膜瘤患者，在術(shù)后立即輔助放療或延遲補(bǔ)救性放療之間做出選擇特別有用。此外，基于甲基化的分類還能夠識(shí)別出一組具有可作為治療靶點(diǎn)的突變(如AKT1、SMO、NF2突變、TOP2A)的腦膜瘤。這一腦膜瘤組主要位于顱底，在顱底，手術(shù)可能困難，且輻射風(fēng)險(xiǎn)較高，因此更有必要選擇靶向治療。此外，表觀遺傳異常已知發(fā)生在腫瘤發(fā)生的早期階段，并且可能是可逆的，這使得這些改變成為潛在的有吸引力的治療靶點(diǎn)。
6 CNS(或腦膜瘤)腫瘤分類的未來
考慮到該領(lǐng)域的快速發(fā)展以及分子標(biāo)志物在其他CNS腫瘤診斷中的巨大益處，對(duì)WHO指南的修訂仍是一個(gè)正在討論的話題。CNS腫瘤分類的分子和實(shí)用方法聯(lián)盟(Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumors Taxonomy, cIMPACT-NOW)是一項(xiàng)旨在評(píng)估和推薦未來CNS腫瘤分類系統(tǒng)更新的倡議。自cIMPACT-NOW成立以來，定義了分類類別、分類標(biāo)準(zhǔn)、命名、分級(jí)，并提出了新的腫瘤類型和亞型，將其納入未來的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類。在IDH突變型星形細(xì)胞瘤和腦膜瘤中，識(shí)別CDKN2A純合缺失和整體DNA甲基化降低是預(yù)測不良臨床結(jié)局的因素，此外確定了根據(jù)DNA甲基化和解剖部位定義的室管膜腫瘤亞組，并對(duì)室管膜瘤分類提出了新的建議，這些都是WHO最新分類更新中實(shí)施的變化的例子。
基因組和表觀基因組改變的研究已被證明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類方面提供診斷和預(yù)后價(jià)值;越來越多的證據(jù)表明，腦膜瘤也是如此。標(biāo)準(zhǔn)化分析技術(shù)和計(jì)算方法的進(jìn)步通常會(huì)產(chǎn)生支持臨床決策的無偏倚方法。
目前，腦膜瘤的組織學(xué)和分子特征依賴于手術(shù)獲得的組織輪廓。這種以手術(shù)為中心的方法在手術(shù)無法觸及的腦膜瘤中可能不可行，也不允許對(duì)組織進(jìn)行連續(xù)評(píng)估，以捕捉這些腫瘤的動(dòng)態(tài)分子進(jìn)化。因此，通過微創(chuàng)或非侵襲性方法發(fā)現(xiàn)反映腫瘤生物學(xué)的敏感和特異的生物標(biāo)志物是很有必要的。
6.1液體活檢（LB，liquid biopsy）
生物體液(血液、腦脊液[CSF]、糞便、尿液、唾液)的液體活檢(LB)是一種可以檢測腫瘤脫落物質(zhì)的方法，例如循環(huán)腫瘤細(xì)胞和基因組標(biāo)本(例如循環(huán)腫瘤DNA)。在過去的十年中，LB在患者整個(gè)疾病過程中的診斷、預(yù)后和預(yù)測應(yīng)用研究已經(jīng)在許多腫瘤中成為可行的，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，如膠質(zhì)瘤。腦脊液是分子標(biāo)志物的一個(gè)相關(guān)來源，但獲取腦脊液是一種有創(chuàng)、復(fù)雜且有時(shí)有風(fēng)險(xiǎn)的操作，會(huì)對(duì)健康相關(guān)的生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，并且可能不適合在患者疾病隨訪期間對(duì)分子標(biāo)志物進(jìn)行連續(xù)評(píng)估。相比之下，血液LB是微創(chuàng)的，縱向操作更可行。通過LB捕捉這些潛在的診斷、預(yù)后和預(yù)測標(biāo)志物或標(biāo)簽，可以對(duì)小或偶發(fā)腦膜瘤在數(shù)年內(nèi)可能發(fā)生的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期、術(shù)前評(píng)估，或者對(duì)類似腦膜瘤的CNS腫塊(例如基于硬腦膜的轉(zhuǎn)移瘤、孤立性纖維瘤、CNS淋巴瘤或炎性病變等)進(jìn)行鑒別診斷。
一項(xiàng)研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)，表明在來源于原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤患者的無細(xì)胞循環(huán)腫瘤DNA中檢測基因組改變是可行的。他們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)基因組改變(包括單核苷酸變異和基因擴(kuò)增)在腦膜瘤(59%)中被檢出，其次是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(55%)。通過一種市售檢測方法，作者還在隊(duì)列中一半患者的血液中發(fā)現(xiàn)了可采取措施的基因組改變。關(guān)于LB的表觀遺傳改變檢測，最近的一項(xiàng)研究表明，腦膜瘤患者的血清甲基化組與其他顱內(nèi)腫瘤(膠質(zhì)瘤、垂體瘤)患者顯著不同。
總之，這些結(jié)果為探索可能與這些腫瘤相似的其他腫塊的甲基化特征，從而使用LB識(shí)別基于甲基化的標(biāo)簽奠定了基礎(chǔ)。在無癥狀腦膜瘤、意外腦膜瘤和其他顱內(nèi)腫塊的鑒別分析中，識(shí)別腦膜瘤特異性標(biāo)簽可能作為神經(jīng)影像學(xué)的補(bǔ)充。液體活檢在這些腫瘤中的另一個(gè)潛在應(yīng)用是識(shí)別具有不同臨床結(jié)局和可采取行動(dòng)的改變的甲基化組，正如在腦膜瘤組織的甲基化譜中所報(bào)道的那樣。一項(xiàng)對(duì)腦膜瘤患者血液中分離出的DNA中5-甲基胞嘧啶總量進(jìn)行分析的研究支持了這一可能性，該研究使用放射性標(biāo)記層析報(bào)告，總DNA甲基化水平與腦膜瘤分級(jí)呈正相關(guān)。
6.2 影像組學(xué)（Radiogenomics）
MRI和CT等神經(jīng)影像學(xué)方法是診斷和監(jiān)測腦膜瘤進(jìn)展的主要方法。然而，它們可能僅限于在術(shù)后評(píng)估中區(qū)分腦膜瘤與其他實(shí)體，或區(qū)分腫瘤殘余、瘢痕組織和鄰近解剖結(jié)構(gòu)。此外，沒有基于這些方法的明確的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)或特征可以可靠地區(qū)分WHO 1級(jí)腦膜瘤和WHO 2級(jí)或3級(jí)腦膜瘤。
影像組學(xué)是一種基于獲取高維影像數(shù)據(jù)的診斷方法。它包括圖像獲取和重建、圖像分割、特征提取識(shí)別和量化、分析和模型建立等多步驟的過程。
一系列腦膜瘤特異性影像組學(xué)研究報(bào)告了MRI衍生特征(例如T1加權(quán)圖像、表觀彌散系數(shù)和部分各向異性圖)，將這些特征應(yīng)用于機(jī)器學(xué)習(xí)分類模型時(shí)，能夠區(qū)分腦膜瘤分級(jí)和亞型，從而檢測早期進(jìn)展或疾病復(fù)發(fā)。最佳腦膜瘤特異性影像組學(xué)分類器的準(zhǔn)確率范圍為~75% - 94%。
數(shù)項(xiàng)涉及腦腫瘤(尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)的研究應(yīng)用了影像基因組學(xué)方法(即整合影像組學(xué)和基于基因組學(xué)的特征)來預(yù)測具有診斷、預(yù)后和治療預(yù)測價(jià)值的分子亞型。一項(xiàng)研究報(bào)道，這種綜合方法能夠預(yù)測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的MGMT甲基化。將這種方法應(yīng)用于腦膜瘤患者可能同樣有助于解決目前在這些腫瘤的術(shù)前診斷、預(yù)后和術(shù)后監(jiān)測方面的挑戰(zhàn)。
7最后的評(píng)論——將未來與現(xiàn)在融為一體
總之，腦膜瘤腫瘤分類的未來將錨定在驅(qū)動(dòng)這種異質(zhì)性疾病的分子過程中，當(dāng)這些分子過程得到充分闡明和采用時(shí)，將提供豐富的信息，以指導(dǎo)臨床管理和促進(jìn)快速發(fā)現(xiàn)治療方法。依賴于靶向治療的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法的采用和對(duì)腫瘤生物學(xué)的 N-of-1理解增加了對(duì)腫瘤分子表征的需求。也許正是由于腦膜瘤固有的挑戰(zhàn)(如行為的巨大差異、手術(shù)獲取的組織樣本與影像學(xué)登記系統(tǒng)的發(fā)病率之間的不平衡、分子輪廓分析的采用較晚以及缺乏有效的治療)，在這個(gè)高級(jí)分析的時(shí)代，為進(jìn)步創(chuàng)造了有利的環(huán)境。作者相信，液體活檢等創(chuàng)新有可能實(shí)時(shí)捕捉縱向腫瘤生物學(xué)，而無需重復(fù)昂貴的手術(shù);利用多維數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算發(fā)現(xiàn)的影像基因組學(xué);采用額外的分子特征，如表觀遺傳學(xué);醫(yī)學(xué)界越來越依賴由先進(jìn)分子探測技術(shù)驅(qū)動(dòng)的靶向治療，這將為腦膜瘤帶來截然不同的前景。然而，這要求腦膜瘤的分子檢測成為診斷和臨床醫(yī)療的常規(guī)。幸運(yùn)的是，WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的最新趨勢表明，分子整合診斷病理學(xué)是腫瘤學(xué)的新基準(zhǔn)，腦膜瘤可能也會(huì)如此。
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