4月13日，ORIC公司在AACR會(huì)議上展示了4個(gè)臨床前項(xiàng)目海報(bào)。
ORIC-101:糖皮質(zhì)激素受體（GR）拮抗劑
雄激素剝奪療法（ADT）加或不加抗雄激素藥物(如恩雜魯胺)是晚期前列腺癌(PC)的主要治療方法。然而，抗雄激素治療后復(fù)發(fā)的患者需要新的治療策略。糖皮質(zhì)激素受體(GR)被認(rèn)為是一種潛在的抗雄激素旁路機(jī)制。PC臨床前模型已證實(shí)GR拮抗劑ORIC-101可以逆轉(zhuǎn)GR介導(dǎo)的恩雜魯胺耐藥。
PI3K/AKT通路的激活是一個(gè)預(yù)后不良的因素，可能也是抗雄激素治療的另一個(gè)潛在耐藥性機(jī)制。AKT抑制劑聯(lián)合ADT或抗雄激素藥物正在被開發(fā)用于臨床。
ORIC-101是一款口服有效的小分子GR拮抗劑，具有良好的細(xì)胞色素P450抑制作用，并且未表現(xiàn)出AR（雄激素受體）激動(dòng)活性，因此被認(rèn)為適合與抗雄激素藥物如恩雜魯胺聯(lián)用。
此次會(huì)議匯報(bào)重點(diǎn)包括①臨床前研究證明抗雄激素藥物與AKT抑制劑聯(lián)用導(dǎo)致GR的上調(diào)和激活，驅(qū)動(dòng)耐藥發(fā)生。
②臨床前模型中，ORIC-101作為GR拮抗劑可克服GR驅(qū)動(dòng)的恩雜魯胺與AKT抑制劑所產(chǎn)生的耐藥，并恢復(fù)抗腫瘤活性。③在PTEN野生型和無(wú)PTEN基因表達(dá)前列腺模型中均可觀察到ORIC-101的療效。
ORIC公司正在開展ORIC-101聯(lián)合恩雜魯胺治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)的Ib期臨床研究（NCT04033328）。
ORIC-533: CD73抑制劑
CD73通過(guò)增加腺苷的產(chǎn)生介導(dǎo)免疫抑制和治療耐藥性。
RIC-533是一種高效、選擇性口服CD73抑制劑，臨床前研究顯示，與抗體和其他小分子CD73抑制劑相比，ORIC-533具有更高的效價(jià)強(qiáng)度。
無(wú)論在高或是低水平AMP（范圍：6μM-1mM）環(huán)境中，納摩爾濃度的ORIC-533能夠有效促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、IFNγ（γ-干擾素）、TNFα（腫瘤壞死因子α）增殖，與AB-680（Arcus公司開發(fā)的一款CD73抑制劑）或AZD4635(腺苷A2A受體拮抗劑)等相比有顯著差異。而腺苷受體A2A或A2A/B抑制劑僅能在低微摩爾AMP的情況下促進(jìn) T細(xì)胞功能。
ORIC公司預(yù)計(jì)將于2021年上半年提交ORIC-533的IND申請(qǐng)。
ORIC-944: PRC2抑制劑
多梳抑制復(fù)合物2(PRC2)與組蛋白3第27位賴氨酸（H3K27）的甲基化相關(guān)，H3K27的甲基化會(huì)導(dǎo)致抑癌基因的轉(zhuǎn)錄沉默，使得腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。抑制PRC2的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2的活性可達(dá)到腫瘤抑制作用。由于核心亞基胚胎外胚層發(fā)育蛋白（EED）作為調(diào)解蛋白，對(duì)EZH2的活性具有增強(qiáng)作用，抑制EED也可達(dá)到抑制H3K27甲基化目的。
PRC2失調(diào)發(fā)生在多種實(shí)體瘤和惡性血液腫瘤中，并與轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者預(yù)后不良有關(guān)。靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）的第一代PRC2抑制劑已在多種癌癥中表現(xiàn)出臨床活性，但其藥理和ADME（藥代動(dòng)）特性導(dǎo)致所需劑量較高，在臨床上僅能部分抑制靶標(biāo)，并且由于受CYP酶影響，藥物間相互作用（DDI）較多。
與第一代PRC2抑制劑相比，ORIC-944是一種高效、高選擇性PRC2變構(gòu)抑制劑，通過(guò)結(jié)合EED亞基改善藥物性能，具有潛在best-in-class性能。
此次會(huì)議公布重點(diǎn)包括：①ORIC-944即可抑制EED結(jié)合于H3K27me3肽，又可抑制PRC2復(fù)合物的甲基化活性。并且具有很高效能，對(duì)EED或PRC2半數(shù)有效劑量（ED50）為pM級(jí)別，對(duì)EZH2突變細(xì)胞半抑制濃度（IC50）為nM級(jí)別。
②不受或受CYP酶影響小。
③ORIC-944單藥治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）療效優(yōu)于已獲批上市的EZH2抑制劑tazemetostat(他折司他)。
④藥代動(dòng)力/藥效學(xué)研究表明ORIC-944對(duì)H3K27me3的調(diào)節(jié)作用具有劑量、濃度依賴性。
⑤ORIC-944單藥對(duì)恩雜魯胺耐藥AR-v7+前列腺癌異種移植22Rv1模型具有很強(qiáng)抑制活性。
ORIC公司預(yù)計(jì)將于2021年下半年提交ORIC-944治療前列腺癌的IND申請(qǐng)。
ORIC-114：EGFR/HER2外顯子20插入突變
EGFR/HER2外顯子20插入突變常見(jiàn)于NSCLC患者，在其他部位腫瘤也有發(fā)現(xiàn)，通常較其他類型EGFR突變預(yù)后更差，大約1/3的患者會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。臨床需求遠(yuǎn)未滿足。
ORIC-114是一種可透過(guò)血腦屏障、口服有效、不可逆抑制劑，能夠選擇性靶向EGFR和HER2，對(duì)20外顯子插入突變具有高效能。
與其他exon 20抑制劑相比，ORIC-114對(duì)EGFR家族具有更好的激酶選擇性。
每日口服1次ORIC-114，在多個(gè)EGFR外顯子20突變患者來(lái)源異種移植模型中觀察到顯著的腫瘤消退，并且未導(dǎo)致體重的嚴(yán)重減輕。
與其他靶向外顯子20插入突變的化合物相比，ORIC-114顯示出更高的腦暴露量，并且對(duì)顱內(nèi)NSCLC EGFR突變模型抗腫瘤活性更高。
ORIC公司預(yù)計(jì)將于2021年下半年在韓國(guó)提交ORIC-114的CTA（臨床試驗(yàn)）申請(qǐng)。
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