腦膜轉(zhuǎn)移是EGFR突變非小細胞肺癌極為兇險的情形，但治療卻往往缺乏明確的路徑，我們甚至很難了解腦膜轉(zhuǎn)移瘤的基因狀態(tài)。WCLC 2021報道廣東省肺癌研究所吳一龍教授團隊的一項研究顯示腦脊液（CSF）的cfDNA檢測可指導奧希替尼耐藥且腦膜轉(zhuǎn)移患者的靶向治療，而繼續(xù)奧希替尼治療的腦膜轉(zhuǎn)移患者可能獲益更大。
腦膜轉(zhuǎn)移患者CSF比血漿更易檢出基因異常
研究篩選80mg劑量奧希替尼耐藥，且耐藥進展部位軟腦膜的EGFR突變NSCLC患者，入選的患者進行CSF/血漿/組織的分子分析，其中CSF會進行腫瘤細胞體外培養(yǎng)和cfDNA的NGS檢測。研究人員會跟蹤患者奧希替尼耐藥后的后續(xù)治療情況。
圖一 研究設(shè)計
結(jié)果納入81例符合條件的患者，其中22例檢出耐藥基因異常，59例未檢出。59對CSF-血漿配對樣本中，均檢出至少一種基因變異。CSF和血漿樣本均能檢出基因變異的中位比率為10%，CSF樣本能檢出更多的獨有基因變異（77%），而血漿樣本則較少（7%）。
配對的CSF樣本和血漿樣本的耐藥基因檢測結(jié)果存在明顯的不一致，大量血漿cfDNA檢測結(jié)果陰性的，而配對的CSF cfDNA卻能檢出耐藥基因，相反的情形則很少。
配對樣本檢出的耐藥基因異常包括在靶的：EGFR C797S、L718V、L792V突變和EGFR擴增，靶外的則包括MET擴增。
圖二 CSF-血漿配對樣本基因檢測結(jié)果一致性低
腦膜轉(zhuǎn)移治療CSF檢測和奧希替尼都重要
22例檢出耐藥基因異常的患者，根據(jù)基因檢測結(jié)果（大部分為CSF樣本）進行治療，其中16例有臨床反應。腦膜轉(zhuǎn)移療效評估：1例部分緩解，7例疾病穩(wěn)定；顱外病灶療效評估：1例部分緩解，9例疾病穩(wěn)定。多數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定或改善。
值得注意的是奧希替尼或阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療EGFR擴增患者似乎有不錯的療效，而奧希替尼聯(lián)合MET靶向藥治療MET擴增也有不錯的療效。不同基因與治療方案與療效詳見下圖：
圖三 不同耐藥基因的治療方案與療效
圖示由左至右分別為患者編號、耐藥基因、耐藥基因藥物治療可能性（淺綠色為潛在可藥物治療，淺藍色為可藥物治療）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（深褐色為改善，淺褐色為穩(wěn)定，粉色為惡化）、腦膜轉(zhuǎn)移療效（藍色為部分緩解，綠色為疾病穩(wěn)定、灰色為疾病進展）、顱外轉(zhuǎn)移療效（顏色同上）、生存時間（淺藍色為CSF樣本、深藍色為血漿樣本、褐色為組織樣本，箭頭代表仍生存，三角形代表死亡）、治療方案。
在59例未檢出耐藥基因異?；颊咧?，18例接受奧希替尼80mg+其他治療（包括化療/貝伐珠單抗/放療），中位總生存期（OS）為14.3個月；14例為奧希替尼加量，中位OS為12.5個月；5例繼續(xù)80mg奧希替尼，中位OS為5.2個月；5例為奧希替尼160mg+其他治療，中位OS為7.2個月；17例換藥，不含奧希替尼的其他治療方案，中位OS為5.5個月。59例患者的中位OS為7.8個月。
奧希替尼80mg聯(lián)合其他治療組的臨床反應率（癥狀改善和穩(wěn)定）最高，達81.3%，腦膜轉(zhuǎn)移療效評估，奧希替尼聯(lián)合其他治療組為9例穩(wěn)定，奧希替尼加量組為4例穩(wěn)定，換藥組為4例穩(wěn)定。
奧希替尼耐藥的腦膜轉(zhuǎn)移患者繼續(xù)以奧希替尼為基礎(chǔ)的治療似乎有生存獲益。
圖四 無耐藥基因異常患者的治療方案與療效
腦膜轉(zhuǎn)移未來治療路徑
CSF的cfDNA檢測在未來的腦膜轉(zhuǎn)移治療中起到重要作用，當患者奧希替尼耐藥，如果是顱外病灶進展，則進行病理活檢和血漿cfDNA檢測，如果患者是腦膜轉(zhuǎn)移，則進行CSF的細胞學和cfDNA檢測。如果上述檢測結(jié)果顯示存在可靶向治療的基因異常，則可進行相應的靶向治療，如果未檢出明確的耐藥基因異常，則繼續(xù)奧希替尼治療并聯(lián)合其他治療。
圖五 以CSF cf DNA檢測指導腦膜轉(zhuǎn)移治療模式
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