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近日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)納武利尤單抗（O藥）聯(lián)合含鉑雙藥化療用于可切除的早期非小細(xì)胞肺癌（腫瘤≥4厘米或淋巴結(jié)陽性）新輔助治療（術(shù)前治療），不論P(yáng)D-L1狀態(tài)。這是首個(gè)也是目前唯一獲批的非小細(xì)胞肺癌新輔助免疫治療方案。根據(jù)CheckMate-816研究結(jié)果，O藥+化療新輔助治療可使疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 37%。

CheckMate-816研究，新輔助免疫治療里程碑

對(duì)于腫瘤比較大，侵犯較廣的可手術(shù)患者，即使手術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也比較高，因此推薦進(jìn)行新輔助或輔助化療，然而，新輔助化療或輔助化療只提高了患者5%的5年生存率。數(shù)個(gè)研究提示新輔助治療的病理完全緩解（pCR）與總生存相關(guān)（HR=0.49，95%CI 0.42～0.57），但是可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌接受新輔助化療的pCR率很低（中位值，4%，范圍，0～16%）。近年多項(xiàng)單臂Ⅱ期研究的結(jié)果顯示，免疫單藥或免疫聯(lián)合治療作為新輔助療法，其pCR率，無復(fù)發(fā)生存率令人鼓舞。

CheckMate-816是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估與單用化療相比，納武利尤單抗（O藥）聯(lián)合化療用于可手術(shù)且無EGFR/ALK基因變異的患者新輔助治療的療效。在主要分析中，患者在術(shù)前隨機(jī)接受O藥（360 mg）聯(lián)合基于組織學(xué)分型（鱗癌或非鱗癌）的含鉑雙藥化療（每3周一次，最多3個(gè)周期），或者單用含鉑雙藥化療（每3周一次，最多3個(gè)周期）。新輔助治療結(jié)束后6周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后進(jìn)行輔助化療+/-放療。主要研究終點(diǎn)為病理完全緩解（pCR）和無事件生存期（EFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、主要病理緩解（MPR），以及至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。

圖片來自Unsplash

CheckMate-816研究共納入358例患者，O藥聯(lián)合化療組和單純化療組分別為179例，兩組患者基線特征均衡。在O藥聯(lián)合化療組中，亞洲患者占比達(dá)48%，其中包括中國患者；63%的患者為ⅢA期，36%的患者為ⅠB～Ⅱ期；鱗癌和非鱗癌患者比例相近（49%和51%）；PD-L1＜1%和PD-L1≥1%患者比例同樣相近（44%和50%），PD-L1≥50%的患者比例僅為21%。

研究結(jié)果顯示O藥聯(lián)合化療組的中位 EFS 為 31.6 個(gè)月（95% CI：30.2，未達(dá)到），化療組為 20.8 個(gè)月（95% CI：14.0, 26.7），風(fēng)險(xiǎn)比為 0.63（97.38% CI：0.43, 0.91；p=0.0052），意味著O藥+化療組的疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 37%。O藥聯(lián)合化療組的 pCR 率為 24% (95% CI: 18.0, 31.0)，單獨(dú)化療組的 pCR 率為 2.2% (95% CI: 0.6, 5.6)。

OS 中期分析得出的 HR 為 0.57（95% CI：0.38 至 0.87），O藥+化療組有改善趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

安全性方面O藥+化療組患者中最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）是惡心 (38%)、便秘 (34%)、疲勞 (26%)、食欲下降 (20%) 和皮疹 (20%)。O藥聯(lián)合化療并沒有導(dǎo)致更多的的手術(shù)延遲或取消。兩組患者在手術(shù)后的中位住院時(shí)間和手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率相似。

EGFR/ALK陽性是否適用？

雖然FDA批準(zhǔn)的O藥+化療新輔助治療適應(yīng)癥并沒有排除EGFR/ALK陽性患者，但是CheckMate-816研究實(shí)際上是排除了EGFR/ALK陽性患者，因此O藥+化療新輔助治療能否改善EGFR/ALK陽性患者的EFS仍是個(gè)未知數(shù)。此外先接受了免疫治療，如果短期內(nèi)又接受靶向治療也可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于EGFR/ALK陽性早期患者而言，新輔助免疫治療仍需要謹(jǐn)慎考慮。

參考資料：

U.S. Food and Drug Administration Approves Opdivo? (nivolumab) with Chemotherapy as Neoadjuvant Treatment for Certain Adult Patients with Resectable Non-Small Cell Lung Cancer

https://news.bms.com/news/corporate-financial/2022/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Opdivo-nivolumab-with-Chemotherapy-as-Neoadjuvant-Treatment-for-Certain-Adult-Patients-with-Resectable-Non-Small-Cell-Lung-Cancer/default.aspx

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