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沙庫巴曲纈沙坦HFpEF適應(yīng)癥的獲批打破HFpEF無藥可醫(yī)局面，將進(jìn)一步指導(dǎo)ARNI的臨床應(yīng)用，為廣大心衰患者帶來福音。

2021年2月16日，沙庫巴曲纈沙坦獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）治療慢性心力衰竭的擴(kuò)展適應(yīng)癥批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲批用于射血分?jǐn)?shù)降低心衰（HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）兩種主要心衰類型的治療藥物。

在HFpEF無有效治療方法的背景下，沙庫巴曲纈沙坦何以脫穎而出，率先獲此“殊榮”？

實(shí)至名歸：沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF

早已有據(jù)可循

此前已有諸多研究數(shù)據(jù)支持沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF方面的治療。

2012年發(fā)表的PARAMOUNT-HF研究是一項(xiàng)沙庫巴曲纈沙坦在HFpEF人群中應(yīng)用的II期臨床研究，該研究發(fā)現(xiàn)：與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦治療第12周時(shí)降低了氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，減少了左心房容積，在第36周時(shí)改善了NYHA分級(jí)^[1]。

發(fā)表于2019年的PARAGON-HF是HFpEF領(lǐng)域迄今為止規(guī)模最大且唯一一項(xiàng)與活動(dòng)藥物對(duì)照的III期臨床研究，是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照試驗(yàn)，共納入43個(gè)國(guó)家4822例射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥45%的心衰患者^[2]。

其結(jié)果顯示，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦可降低主要終點(diǎn)（心血管死亡和總心衰住院）風(fēng)險(xiǎn)13%，降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)15%。主要終點(diǎn)的敏感性分析顯示，沙庫巴曲纈沙坦組報(bào)告的包括緊急心衰就診在內(nèi)的終點(diǎn)事件顯著低于纈沙坦組。

亞組分析顯示，PARAGON-HF研究預(yù)設(shè)的兩大亞組人群（女性和LVEF≤57%）獲益顯著。
安全性終點(diǎn)顯示，沙庫巴曲纈沙坦治療HFpEF人群總體安全性和耐受性良好，安全性結(jié)果與PARADIGM-HF研究一致。

后續(xù)發(fā)表的在全射血分?jǐn)?shù)譜對(duì)沙庫巴曲纈沙坦和假定安慰劑的療效進(jìn)行比較的研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦可降低全射血分?jǐn)?shù)譜心衰患者主要終點(diǎn)（心血管死亡和心衰住院）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)46%。

也正是PARAGON-HF研究結(jié)果奠定了此次美國(guó)FDA批準(zhǔn)沙庫巴曲纈沙坦適應(yīng)癥擴(kuò)展的基礎(chǔ)，這對(duì)于HFpEF患者治療方案而言是從無到有的突破。

綜合種種證據(jù)看來，沙庫巴曲纈沙坦的HFpEF適應(yīng)癥獲批可以說是實(shí)至名歸。那么這在臨床上有著怎樣的意義呢？

對(duì)此，“醫(yī)學(xué)界”有幸邀請(qǐng)到六大心衰領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行聯(lián)合解讀。他們分別是北的楊杰孚教授、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的李為民教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的廖玉華教授、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院董吁鋼教授、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的李新立教授，以及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的周京敏教授。

歷史性事件：HFpEF不再無藥可醫(yī)

HFpEF在臨床上非常常見，已成為心衰的主要類型，但始終沒有有效的治療方法。如今FDA批準(zhǔn)沙庫巴曲纈沙坦用于治療HFpEF，無異于雪中送炭。

楊杰孚教授：

ARNI在HFrEF已是一線首選；美國(guó)FDA批準(zhǔn)ARNI擴(kuò)展適應(yīng)癥給更廣泛的HFpEF患者帶來福音。

從2016年歐洲心衰指南、2017年美國(guó)心衰指南，以及2018年中國(guó)心衰指南都把血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）作為HFrEF治療的一線用藥選擇，但如今ARNI的適應(yīng)癥不再局限于HFrEF。

楊杰孚教授提到：”ARNI適應(yīng)癥的擴(kuò)展無疑為廣大患者帶來了福音，也為臨床醫(yī)生提供了新的選擇。PARAMOUNT-HF研究、PARAGON-HF研究以及PARALLAX研究的結(jié)果奠定了ARNI適應(yīng)癥擴(kuò)展的基礎(chǔ)?！?/span>

李為民教授：

攻克心衰戰(zhàn)場(chǎng)之路，指南是證據(jù)的升華，ARNI將可應(yīng)用于全射血分?jǐn)?shù)的心衰，期待國(guó)內(nèi)外指南更新。

著名心臟病學(xué)專家Braunwald教授曾說過，心衰是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的最后戰(zhàn)場(chǎng)。中國(guó)心衰患病率是1.3%，其中HFpEF約占一半。美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）已經(jīng)把ARNI地位提高到可以取代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）。

對(duì)此，李為民教授認(rèn)為：“FDA批準(zhǔn)沙庫巴曲纈沙坦的HFpEF適應(yīng)癥是個(gè)重大事件，具有劃時(shí)代的意義。眾所周知，指南是證據(jù)的升華。ARNI將可應(yīng)用于全射血分?jǐn)?shù)的心衰，這對(duì)ACC的指南可能也會(huì)有一定的影響，我想下一次更新就會(huì)將其提上日程。中國(guó)心衰指南將于2022年進(jìn)行更新，想必屆時(shí)ARNI也會(huì)被放到其應(yīng)有的位置?！?/span>

廖玉華教授：

沙庫巴曲纈沙坦的擴(kuò)展適應(yīng)癥獲批，開啟了HFpEF或舒張性心衰治療的新征程，擴(kuò)展了慢性心力衰竭的全面管理。

廖玉華教授也認(rèn)為ARNI適應(yīng)癥的擴(kuò)展是患者的福音。

他表示：“沙庫巴曲纈沙坦的HFpEF適應(yīng)癥批準(zhǔn)之后，HFpEF的治療開啟了新征程。這個(gè)藥具有兩個(gè)奧妙：一個(gè)是它有效地拮抗了神經(jīng)激素機(jī)制——腎素-血管緊張素（RAS）系統(tǒng)，降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)；另一個(gè)是通過增強(qiáng)利鈉肽，有效地調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞

環(huán)鳥苷單磷酸-蛋白激酶G（cGMP-PKG）信號(hào)通路，改善心室舒張功能，降低了心衰住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。”

沙庫巴曲纈沙坦解釋了心力衰竭發(fā)生中的兩個(gè)病理生理機(jī)制。心力衰竭發(fā)病機(jī)制涉及神經(jīng)-激素機(jī)制異常激活、代謝-炎癥機(jī)制紊亂、細(xì)胞-信號(hào)機(jī)制障礙等三個(gè)方面的病理生理變化。

李新立教授:

令人興奮的利好消息，F(xiàn)DA獲批指導(dǎo)中國(guó)實(shí)踐，給予HFpEF患者更多改善預(yù)后的機(jī)會(huì)。

對(duì)于FDA批準(zhǔn)沙庫巴曲纈沙坦的HFpEF適應(yīng)癥，李新立教授認(rèn)為這是個(gè)令人興奮的利好消息，在HFpEF無藥可醫(yī)的背景下，這無疑為眾多患者提供了一個(gè)新的治療方式。

他表示：“我希望中國(guó)的心血管病專家，尤其是心衰領(lǐng)域的一線專家和醫(yī)生，能以此來指導(dǎo)臨床實(shí)踐，給予HFpEF患者更多改善預(yù)后的機(jī)會(huì)?！?/span>

董吁鋼教授：

HFpEF患者的治療迎來了春天，適應(yīng)癥的獲批讓攻克HFpEF這個(gè)心衰堡壘的進(jìn)程跨出了堅(jiān)實(shí)而有歷史意義的一步。

ARNI在中國(guó)上市3年多，給我們的臨床實(shí)踐帶來了很多驚喜，在HFrEF患者中逆轉(zhuǎn)重構(gòu)，顯著改善癥狀，各項(xiàng)指標(biāo)及提升生活質(zhì)量，已經(jīng)逐步替代ACEI/ARB，成為越來越多心衰患者的首選。

董吁鋼教授認(rèn)為此次沙庫巴曲纈沙坦 HFpEF適應(yīng)癥在美國(guó)FDA獲批，代表著HFpEF患者的治療迎來了春天，在攻克HFpEF這個(gè)心衰堡壘的歷程中跨出了堅(jiān)實(shí)而有歷史意義的一步，讓我們看到廣泛HFpEF患者的希望。

他表示：“期待我們中國(guó)專家和學(xué)者也能跟上這個(gè)步伐，積極探索臨床實(shí)踐，推動(dòng)指南及共識(shí)更新，也期待著中國(guó)能早日獲批適應(yīng)癥，造福更多心衰患者?！?/span>

周京敏教授：

全球數(shù)據(jù)同樣適用于中國(guó)人群。

周京敏教授認(rèn)為全球數(shù)據(jù)同樣適用于中國(guó)人群，他表示：“PARAGON-HF研究中國(guó)納入了265例患者，沙庫巴曲纈沙坦的HFpEF適應(yīng)癥獲批是HFpEF治療的歷史性事件，意味著未來HFpEF不再無藥可醫(yī)。”

鑒于FDA的權(quán)威性以及PARAGON-HF研究中國(guó)數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)的高度一致性，F(xiàn)DA此次新增適應(yīng)癥的批準(zhǔn)將對(duì)我國(guó)有非常大的借鑒意義。

相信在這些有力數(shù)據(jù)的支持下，中國(guó)專家也會(huì)認(rèn)可ARNI治療HFpEF的積極作用，讓我們共同期待中國(guó)關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦新增HFpEF適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。

總結(jié)

目前我國(guó)慢性心衰患者達(dá)1370萬，其中HFpEF占了近半數(shù)之多，這是一個(gè)巨大的未被滿足治療需求的患者群體，沒有明確有效的治療方法，患者預(yù)后非常差。

首個(gè)HFpEF適應(yīng)癥獲批將為這個(gè)龐大人群的治療帶來極大改善，無論從個(gè)人健康還是社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)角度都將獲益巨大。

如今ARNI打破HFpEF無藥可醫(yī)局面，成為HFpEF的一線治療藥物，更加鞏固了其在臨床治療心衰中無可替代的基石地位。

相信此次HFpEF適應(yīng)癥的獲批能進(jìn)一步指導(dǎo)ARNI的臨床應(yīng)用，改善心衰預(yù)后，為廣大心衰患者帶來福音。

參考文獻(xiàn)：

[1] Solomon SD, Zile M, Pieske B, Voors A, Shah A, Kraigher-Krainer E, Shi V, Bransford T, Takeuchi M, Gong J, Lefkowitz M, Packer M, McMurray JJ; Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 20;380(9851):1387-95. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61227-6. Epub 2012 Aug 26. PMID: 22932717.

[2] Scott D Solomon, John J V McMurray, Inder S Anand, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med, 2019, 381(17): 1609-1620.

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