結(jié)直腸癌是一種常見的嚴(yán)重危害人類健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率居我國惡性腫瘤第3位，死亡率居第5位。腸癌的早期篩查和早期診斷對患者生存至關(guān)重要。結(jié)腸鏡檢查是目前早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌和癌前病變的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于其創(chuàng)傷性以及對醫(yī)療條件的要求，患者的依從性受到限制。液體活檢已被廣泛應(yīng)用于早中期腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估和晚期腸癌療效監(jiān)測，近年來液體活檢在腫瘤早期篩查中也顯示較好的應(yīng)用前景。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院蔡三軍教授和彭俊杰教授團(tuán)隊(duì)，與世和基因合作開展的DECIPHER-Colon結(jié)直腸癌早期篩查研究，基于液體活檢多組學(xué)特征構(gòu)建的腸癌早篩模型，區(qū)分健康人和進(jìn)展期腺瘤/早期腸癌的AUC達(dá)到 0.988，在94.8%特異性下，進(jìn)展期腺瘤和早期腸癌（0/I期）敏感性分別為95.7%和98%，性能優(yōu)異。相關(guān)研究成果發(fā)表在最新一期Journal of Hematology & Oncology（IF：17.388）。
腫瘤資訊特邀本研究的通訊作者彭俊杰教授，探討基于液體活檢的早篩技術(shù)在腸癌早篩中的應(yīng)用前景，以及腸癌早篩模型應(yīng)用到臨床還需要解決的問題和未來的發(fā)展方向。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科 主任醫(yī)師 醫(yī)學(xué)博士
中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會肝轉(zhuǎn)移學(xué)組委員
中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會青年委員
中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）營養(yǎng)專業(yè)委員會委員
上海市抗癌協(xié)會結(jié)直腸癌專業(yè)委員會委員
上海市抗癌協(xié)會青年理事
中國抗癌協(xié)會腫瘤遺傳協(xié)作組委員、秘書
中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會（CSCRS）青年委員
中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結(jié)直腸癌MDT專業(yè)委員會青年委員
彭教授，您好！您是國內(nèi)外知名的大腸外科領(lǐng)域中的青年專家，也是這篇文章的通訊作者，能否請您簡單介紹一下開展這項(xiàng)研究的初衷是什么，以及目前的研究結(jié)果是否符合您的預(yù)期？
彭俊杰教授：現(xiàn)在液體活檢在癌癥的預(yù)后預(yù)測，療效判斷以及復(fù)發(fā)監(jiān)測方面的應(yīng)用都非常廣泛，但是液體活檢應(yīng)用于腸癌的早期診斷一直還有很大的缺陷。因?yàn)樵缙谀c癌患者血液中腸癌相關(guān)分子的含量非常低，這就對液體活檢的靈敏度提出非常高的要求。但目前受限于技術(shù)的局限性很難達(dá)到如此高的靈敏度，因此我們想是不是能夠換一種思路，通過檢測血液中游離DNA其他分子特征來探究與腫瘤的相關(guān)性，從而提高檢測的精準(zhǔn)度，比如cfDNA甲基化、cfDNA片段化模式等等。世和基因開發(fā)了一種cfDNA片段組學(xué)特征的檢測技術(shù)（簡稱“MERCURY”技術(shù)），我就想把這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用到腸癌的早期診斷中，是否可以另辟蹊徑發(fā)揮很好的作用。
我們也非常興奮這項(xiàng)研究結(jié)果達(dá)到了我們的預(yù)期。我們發(fā)現(xiàn)通過MERCURY技術(shù)檢測患者體內(nèi)游離DNA的片段組學(xué)特征，能夠更好地篩查出癌癥患者。這應(yīng)該是國內(nèi)外第一個(gè)基于cfDNA片段組學(xué)特征的大樣本量的結(jié)直腸癌早篩研究，AUC達(dá)到0.988，在94.8%特異性下，進(jìn)展期腺瘤和早期腸癌（0/I期）敏感性分別為95.7%和98%，預(yù)測性能優(yōu)于以往研究報(bào)道。而且即使在FOBT陰性或CEA陰性的早期腸癌中，敏感性也達(dá)到 100% 和 97.6%。從臨床專家的角度，這個(gè)性能是能夠讓我們滿意的，希望通過更多的研究讓這項(xiàng)技術(shù)作為媒介應(yīng)用到腸癌臨床早篩中。
這次的研究納入了較高比例的進(jìn)展期腺瘤患者，DECIPHER-Colon早篩模型對其有非常高的敏感性和特異性，這對我們臨床結(jié)直腸癌的早期篩查有什么特殊價(jià)值？
彭俊杰教授：這項(xiàng)臨床研究非常重要的一個(gè)特色就是納入了高比例的進(jìn)展期腺瘤患者。既往很多的腸癌早期篩查或者早期診斷的研究，可能都只比較了健康個(gè)體和腸癌患者。其實(shí)從健康個(gè)體到發(fā)生腸癌整個(gè)過程中是有一個(gè)中間階段的，就是腺瘤，特別是進(jìn)展期的腺瘤。腸癌的發(fā)生實(shí)際上都是從息肉/腺瘤再到癌的演變過程，其窗口期長達(dá)數(shù)年，即使是進(jìn)展期腺瘤癌變?yōu)橹旅慕Y(jié)直腸癌也有一段過程。所以一個(gè)良好的早篩模型，不單純是診斷腸癌，最好是能夠診斷癌前病變。進(jìn)展期腺瘤就是我們稱為“癌前病變”的重要組成部分。
我們這項(xiàng)研究對健康個(gè)體、進(jìn)展期腺瘤和早期腸癌這三類患者的cfDNA片段組學(xué)特征都進(jìn)行了比較，我們發(fā)現(xiàn)MERCURY技術(shù)能夠?qū)⒔】祩€(gè)體與進(jìn)展期腺瘤和腸癌患者分開，而進(jìn)展期腺瘤和腸癌兩者又密切相關(guān)。因此可以說，我們這項(xiàng)研究通過納入高比例的進(jìn)展期腺瘤患者，更好地闡述了MERCURY技術(shù)對于腸癌早期診斷的應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)也更進(jìn)一步顯示我們能夠在患者還沒有發(fā)生癌變，即癌前病變的時(shí)候就可以用技術(shù)將患者篩查出來，接受一種微創(chuàng)或者簡單的局部治療的干預(yù)手段，避免患者診斷出腸癌或者避免患者帶上癌這個(gè)帽子。這也是我們這項(xiàng)研究非常重要的特色。
以往基于液體活檢的早篩研究主要檢測都是甲基化標(biāo)志物，基因突變，以及蛋白標(biāo)志物等等。本項(xiàng)研究探討了cfDNA片段組學(xué)特征用于腸癌預(yù)測的性能，您覺得相比以往研究有什么不同和優(yōu)勢？這對后續(xù)基于液體活檢的腫瘤篩查研究有什么提示作用？
彭俊杰教授：現(xiàn)在腸癌早篩中，我們主要的技術(shù)是基于一些甲基化的標(biāo)志物、突變，還有蛋白檢測。目前甲基化標(biāo)志物的檢測應(yīng)用比較廣泛，特別是對于腸癌的糞便DNA檢測。但是我們知道，糞便DNA檢測樣本在處理和運(yùn)輸過程中還是面臨著比較多的困難。另外就是現(xiàn)在大家也在探索血液里面的相關(guān)分子用甲基化的檢測方法進(jìn)行腸癌的早篩，但這種檢測方法還需要更多的研究和驗(yàn)證。
至于基因突變，我們前面提到的常規(guī)ctDNA評估就是基因突變的檢測方法。基因突變檢測最大的困難就是對敏感度要求非常高，導(dǎo)致現(xiàn)有技術(shù)都難以達(dá)到滿意的精準(zhǔn)度。包括蛋白標(biāo)志物和我們常用的CEA，其實(shí)并不推薦作為早期篩查的方法，因?yàn)樗穆┰\率非常高。另外我們也有很多研究在探索蛋白質(zhì)組學(xué)在癌癥早篩當(dāng)中的應(yīng)用，但是目前的蛋白質(zhì)組學(xué)研究還是非常之表淺，尚需要更多的深入研究。
總的來說，我們這項(xiàng)基于cfDNA片段組學(xué)特征的研究，為整個(gè)基于液體活檢的腸癌早篩研究提供了一種非常好的手段和措施，但同時(shí)這也只是為液體活檢早篩的應(yīng)用指明了方向，或者指明了未來可以探索研究的方向。未來這種方法是不是能夠真正應(yīng)用于大規(guī)模的人群篩查，以及這種早篩技術(shù)在腸癌中的應(yīng)用能不能改變腸癌患者的生存率和死亡率，我們還需要更多研究來探究，這也是我們這項(xiàng)研究非常重要的前景。未來我也希望更多的研究者能夠在這個(gè)領(lǐng)域做更深入的探索，然后將這樣一項(xiàng)技術(shù)最終能夠?qū)嶋H應(yīng)用到臨床患者當(dāng)中去。
我們知道腫瘤早篩有兩種模式，一種是篩查出所有可能的陽性患者，再通過進(jìn)一步的臨床檢查確診。這樣篩查出來的患者也包括了一部分陰性的健康個(gè)體。第二種模式是盡量確保篩查出來的患者都是腫瘤患者，但可能會檢漏一部分陽性的腫瘤患者。站在結(jié)直腸癌早期篩查的角度，您是如何看待這個(gè)問題的，您覺得篩查出哪類患者更為重要，哪種模式在臨床中更有應(yīng)用價(jià)值？
彭俊杰教授：其實(shí)這個(gè)問題我們無論在早篩模型還是診斷模型當(dāng)中都非常關(guān)注，即敏感性和特異性的問題。作為篩查來說，是希望能夠檢測出盡可能多的陽性患者，同時(shí)這些陽性患者又能夠盡可能地被內(nèi)鏡確診。但其實(shí)敏感性和特異性有時(shí)候是互相對立的一對指標(biāo)，提高敏感性的時(shí)候勢必要犧牲一部分的特異性；反之提高特異性又一定會犧牲一部分的敏感性。對于腸癌來說，我們對很多高危人群的篩查都是希望能夠更方便地、盡可能地篩查出可能的陽性患者，后續(xù)更好地指導(dǎo)這部分患者通過內(nèi)鏡確診。這就是為什么我們要不斷的探索早篩的模式，提高早篩的敏感性和準(zhǔn)確度。
我們這項(xiàng)研究為腸癌早篩提供了一種策略。未來我們可能通過糞便隱血，家族史調(diào)查，再加上液體活檢，早期篩查出來可能陽性的患者，能夠更加準(zhǔn)確地被后續(xù)的內(nèi)鏡切除。這樣如果應(yīng)用到大規(guī)模人群當(dāng)中，我們可能在腸癌的診斷率，尤其是早期腸癌的診斷率，以及大樣本篩查涉及到成本效益的模式上會更加經(jīng)濟(jì)而有效。
請問您如何看待液體活檢技術(shù)用于結(jié)直腸癌早篩的應(yīng)用前景，液體活檢早篩技術(shù)用于腸癌早篩面臨的挑戰(zhàn)是什么？
彭俊杰教授： 2015年美國ASCO會議上一項(xiàng)十年報(bào)告當(dāng)中指出，未來十年內(nèi)，在腸癌等癌癥或者其他領(lǐng)域中，液體活檢是最重要的一種檢測技術(shù)方式之一。那么前面我也提到液體活檢在癌癥的預(yù)后預(yù)測，復(fù)發(fā)監(jiān)測還有療效判斷當(dāng)中起到非常重要的作用。同時(shí)我也覺得這項(xiàng)技術(shù)在結(jié)直腸癌的早篩中也有比較重要的應(yīng)用前景。但液體活檢并不單純是研究中用到的技術(shù)或者其他某一種技術(shù)，它包括血液cfDNA甲基化檢測以及研究當(dāng)中用到的cfDNA片段組學(xué)特征檢測等，這些技術(shù)都可以應(yīng)用到結(jié)直腸癌的早篩中。所以它的應(yīng)用前景還是非常廣泛的。
現(xiàn)在應(yīng)用于腸癌早篩的液體活檢技術(shù)其實(shí)也不少，比如我們的MERCURY技術(shù)，以及甲基化檢測，還有前面提到突變檢測，甚至來源于血的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，這都是液體活檢的一部分。這些技術(shù)應(yīng)用在早篩當(dāng)中面臨的挑戰(zhàn)，一方面是如何進(jìn)一步提高檢測技術(shù)的敏感性和特異性。另一方面就是目前這些技術(shù)實(shí)際檢測的樣本數(shù)量還是比較少的。雖然我們的研究納入了五六百例患者，但是作為一項(xiàng)早篩技術(shù)，很多都是數(shù)千例、數(shù)萬例甚至數(shù)十萬例樣本量的研究。這也是早篩技術(shù)探索的難點(diǎn)。
目前，我們已經(jīng)有很多種早篩的技術(shù)了，但如何把這些技術(shù)應(yīng)用于腸癌的早篩，一方面我們在技術(shù)上要不斷地往前探索，另一方面我們也希望這些技術(shù)能夠真正應(yīng)用到更大規(guī)模的臨床研究和一些早篩項(xiàng)目當(dāng)中去，真正在實(shí)際應(yīng)用中證明這些技術(shù)能夠真正地改變患者的生存和降低患者的死亡率，甚至更大層面上能夠改變腸癌的發(fā)病率，這才是真正能夠應(yīng)用在臨床當(dāng)中幫助患者的技術(shù)。
