▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
今日，Editas Medicine公司公布了其體內(nèi)基因編輯療法EDIT-101，在治療Leber先天性黑蒙10（LCA10）的1/2期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)。在安全性方面，試驗(yàn)未觀察到嚴(yán)重不良事件和劑量限制性毒性。同時(shí)，在兩名接受中等劑量治療的成人患者中發(fā)現(xiàn)支持臨床獲益的療效信號(hào)。先天性黑蒙（LCA）是一類遺傳性視網(wǎng)膜退化疾病，它是遺傳性兒童失明最常見(jiàn)的原因。LCA的癥狀在出生后第一年就會(huì)出現(xiàn)，導(dǎo)致顯著視力喪失，以至于完全失明。LCA10是LCA中最常見(jiàn)的類型，占20-30%，它的病因是CEP290基因上的突變。EDIT-101將編碼Cas9核酸酶變體SaCas9的基因和兩個(gè)指導(dǎo)RNA（gRNA）裝進(jìn)AAV5載體中，通過(guò)視網(wǎng)膜下注射將基因編輯系統(tǒng)遞送到感光細(xì)胞中。gRNA指導(dǎo)的基因編輯可以消除或逆轉(zhuǎn)CEP290基因上的致病突變，從而改善感光細(xì)胞功能，為患者帶來(lái)臨床益處。▲EDIT-101的作用機(jī)理（圖片來(lái)源：Editas Medicine公司官網(wǎng)）
在這一臨床試驗(yàn)中，目前總計(jì)6名成年LCA10患者接受了不同劑量的EDIT-101治療（兩名低劑量，四名中劑量）。最初接受治療的兩名患者隨訪時(shí)間已經(jīng)超過(guò)一年。安全性數(shù)據(jù)顯示，EDIT-101在目前接受治療的患者中沒(méi)有出現(xiàn)劑量限制性毒性或嚴(yán)重不良事件，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何治療相關(guān)的白內(nèi)障、水腫或視網(wǎng)膜變薄。
值得一提的是，研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)針對(duì)Cas9的抗體產(chǎn)生。因?yàn)镃as9是細(xì)菌蛋白，它可能激發(fā)的免疫反應(yīng)一直是基因編輯療法需要面對(duì)的一個(gè)挑戰(zhàn)，針對(duì)Cas9的抗體可能降低基因編輯療法的效果。目前數(shù)據(jù)顯示這一療法沒(méi)有激發(fā)人體的顯著免疫反應(yīng)。基于這些積極結(jié)果，獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)已經(jīng)允許這一臨床試驗(yàn)入組兒科患者，接受中等劑量EDIT-101的治療。在EDIT-101的療效評(píng)估方面，這項(xiàng)試驗(yàn)使用了三種檢測(cè)視覺(jué)功能的測(cè)試對(duì)患者的視覺(jué)敏銳度（BCVA），光敏感性（FST），和借助視覺(jué)的導(dǎo)航能力進(jìn)行了檢測(cè)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受中劑量EDIT-101治療的4名患者中，一名患者的視覺(jué)功能在三項(xiàng)測(cè)試中都獲得改善，功能改善持續(xù)至少6個(gè)月。▲接受中劑量EDIT-101治療的一名患者的視覺(jué)功能變化（圖片來(lái)源：Editas Medicine公司官網(wǎng)）
另外一名接受中劑量治療的患者在接受治療3個(gè)月后，在光敏感性檢測(cè)中顯示出臨床活性信號(hào)，其它兩種檢測(cè)尚未發(fā)現(xiàn)改善。兩名接受低劑量治療的患者和一名接受中劑量治療的患者未發(fā)現(xiàn)視覺(jué)能力改善，還有一名接受中劑量治療的患者由于隨訪時(shí)間太短，尚無(wú)法判斷療效。對(duì)于這一結(jié)果，外部專家表示在低劑量治療患者中未觀察到療效并不是令人意外的結(jié)果，不過(guò)加州大學(xué)圣地亞哥分校的生物化學(xué)教授Alexis Komor在訪談中指出，在接受中劑量治療的患者中，也有一名患者沒(méi)有顯示任何癥狀改善。目前數(shù)據(jù)尚無(wú)法確認(rèn)這一療法能否產(chǎn)生足夠強(qiáng)的療效。這意味著接受高劑量EDIT-101治療的患者的結(jié)果將更加受到關(guān)注。理論上接受高劑量療法治療的患者視網(wǎng)膜中更多的感光細(xì)胞可能被成功編輯，因此可能會(huì)觀察到更好的視覺(jué)改善效果。Editas公司目前已經(jīng)完成對(duì)一名成人患者的高劑量EDIT-101給藥，該公司還計(jì)劃使用高劑量EDIT-101治療3名成人患者。
加州大學(xué)伯克利分校的分子生物學(xué)教授Fyodor Urnov指出，由于這一療法對(duì)視網(wǎng)膜中的感光細(xì)胞進(jìn)行編輯，研究人員無(wú)法通過(guò)常規(guī)的組織活檢來(lái)確定基因編輯效率，他們只能使用其它替代終點(diǎn)。他補(bǔ)充道，這項(xiàng)研究表現(xiàn)出的安全性是這一領(lǐng)域邁出的重要一步。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)允許在兒童中開(kāi)始檢驗(yàn)這一療法對(duì)于基于AAV的基因編輯來(lái)說(shuō)是一個(gè)積極的信號(hào)。“據(jù)我所知，這些數(shù)據(jù)為回答一個(gè)關(guān)鍵的安全性問(wèn)題提供的第一個(gè)案例，那就是CRISPR治療會(huì)不會(huì)激發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致患者未來(lái)無(wú)法接受其它CRISPR治療？”Urnov教授說(shuō)，“目前的數(shù)據(jù)是積極的。”同時(shí)Komor和Urnov教授都表示，對(duì)低劑量和中劑量治療患者的繼續(xù)隨訪至關(guān)重要，因?yàn)榕c基因編輯和基因療法相關(guān)的安全性信號(hào)可能在接受治療幾年后意外出現(xiàn)。CRISPR基因編輯技術(shù)自問(wèn)世以來(lái)不但在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，而且在臨床開(kāi)發(fā)方面也獲得飛速的進(jìn)展。如今，基于體外基因編輯的細(xì)胞療法已經(jīng)在治療血液疾病的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出治愈性潛力。多款利用基因編輯改造的抗癌細(xì)胞療法也已經(jīng)步入臨床并表現(xiàn)出可喜的抗癌活性。今年6月，Intellia Therapeutics公司和再生元（Regeneron）公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的體內(nèi)編輯療法在1期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果，不但表現(xiàn)出良好的安全性，而且將患者體內(nèi)致病蛋白水平平均降低87%。
這一領(lǐng)域也日漸得到藥企和資本的關(guān)注，近日，諾獎(jiǎng)得主Jennifer Doudna博士聯(lián)合創(chuàng)建的Mammoth Biosciences公司完成近2億美元的融資，將重點(diǎn)開(kāi)發(fā)具有永久治愈性潛力的體內(nèi)基因編輯療法。Moderna公司專門成立了Moderna Genomics，利用在mRNA和脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)方面的專長(zhǎng)，進(jìn)行大型、復(fù)雜的基因組編輯。誠(chéng)然，在人體內(nèi)進(jìn)行基因編輯，療法的遞送和安全性等方面仍然存在多重挑戰(zhàn)。不過(guò)這一領(lǐng)域的新科學(xué)發(fā)現(xiàn)也層出不窮，近日，多家研究機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)分子量更小的Cas酶和具有基因編輯能力的新蛋白酶，為解決基因編輯系統(tǒng)遞送的挑戰(zhàn)提供了新工具。我們期待隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)和基因編輯技術(shù)的不斷成熟，這一創(chuàng)新治療模式能夠早日發(fā)揮出它的全部潛力，為患者帶來(lái)治愈性療法。參考資料：
[1] Editas Medicine Announces Positive Initial Clinical Data from Ongoing Phase 1/2 BRILLIANCE Clinical Trial of EDIT-101 for LCA10. Retrieved September 29, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/09/29/2305445/0/en/Editas-Medicine-Announces-Positive-Initial-Clinical-Data-from-Ongoing-Phase-1-2-BRILLIANCE-Clinical-Trial-of-EDIT-101-for-LCA10.html
[2] BRILLIANCE: A Phase 1/2 Single Ascending Dose Study of EDIT-101, an in vivo CRISPR Gene Editing Therapy in CEP290-Related Retinal Degeneration. Retrieved September 29, 2021, from https://editasmedicine.gcs-web.com/static-files/22b32d3d-e38f-4e90-899c-a2e701872745
[3] Editas CRISPR treatment improved vision for one patient, but not others, early data show. Retrieved September 29, 2021, from https://www.statnews.com/2021/09/29/editas-crispr-treatment-shows-a-signal-of-vision-improvement-but-more-needed/
[4] Editas' CRISPR-based eye therapy proves safe, but the jury's still out on whether it works. Retrieved September 29, 2021, from https://endpts.com/editas-crispr-based-eye-therapy-proves-safe-but-the-jurys-still-out-on-whether-it-works/
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