甲狀腺腫瘤第五版WHO分類
↑ 甲狀腺乳頭狀癌亞型及其關(guān)鍵組織學(xué)特征、分子特征
定義
第5版（2022）：PTC是一種濾泡細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，具有明確的核特征。PTC的診斷要求有乳頭狀或?qū)嵭裕籂罱Y(jié)構(gòu)，或腫瘤呈濾泡狀結(jié)構(gòu)但呈浸潤性生長。
乳頭狀癌的特征性核改變
核增大
核排列擁擠、重疊
核輪廓不規(guī)則
核內(nèi)假包涵體
核溝
毛玻璃樣核
裸核仁
判斷核內(nèi)包涵體的標(biāo)準(zhǔn)
大小：核內(nèi)假包涵體的直徑至少是核直徑的 1/4
邊界：核內(nèi)假包涵體必須圓而規(guī)則，邊界截然清晰
內(nèi)容物性質(zhì):內(nèi)容物需與細(xì)胞質(zhì)相似
細(xì)胞種類：所在細(xì)胞必須是可辨認(rèn)的濾泡性上皮細(xì)胞
判斷砂礫體性鈣化的標(biāo)準(zhǔn)
圓形或球形
呈同心板層狀鈣鹽沉積
位置與腫瘤細(xì)胞相關(guān)：細(xì)胞間、間質(zhì)內(nèi)、脈管內(nèi)
#砂礫體的形成被認(rèn)為是以單個或小團(tuán)的壞死腫瘤細(xì)胞作為鈣質(zhì)沉積的核心，逐層鈣化而成
甲狀腺乳頭狀癌 (PTC) 的新變化
PTC可視為分化比濾泡癌或包裏性濾泡亞型PTC更差的濾泡上皮性癌
“變型”( variant) 被“亞型”( subtype) 取代
“微小乳頭狀癌”不再作為獨(dú)立亞型，對其采用與>1cm腫瘤同樣的亞分型
浸潤性包裹性濾泡亞型乳頭狀癌為RAS樣腫瘤而無BRAF突變,已從PTC中移除
篩狀桑葚型甲狀腺癌以wnt/β- catenin信號通路相關(guān)突變?yōu)橹?免疫表型也無明確濾泡上皮分化證據(jù),歸入組織來源未定的甲狀腺癌
高細(xì)胞亞型PTC:細(xì)胞高度>3倍寬度
高細(xì)胞亞型、柱狀細(xì)胞亞型、靴釘細(xì)胞亞型、彌漫性硬化亞型PTC具有更高侵襲性臨床行為
TERT啟動子突變和TP53突變與侵襲性臨床行為密切相關(guān)經(jīng)典型PTC和其他亞型中可見RET基因重排(CCDC6-RET及Nc0A4-RET)，與放療所致PTC之間有較強(qiáng)相關(guān)性
PTC中其他少見分子異常有NTRK及其他基因的融合、突變、拷貝數(shù)改變、表達(dá)改變和 microrna 表達(dá)改變等
浸潤性濾泡亞型乳頭狀癌 (IFVPTC)
IFVPTC是除經(jīng)典型PTC之外第二常見PTC亞型
腫瘤完全或幾乎完全呈濾泡生長模式 (腫瘤性濾泡>90%)
透明核、沙粒體和浸潤灶硬化等特征表明為PTC
部分病例有典型PTC的多中心腫瘤灶和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
存在BRAF p. V600E突變
部分病例有RET易位、NTRK和ALK融合
彌漫性病變預(yù)后差
#浸潤性濾泡亞型乳頭狀癌是BRAF樣病變，表現(xiàn)為經(jīng)典型乳頭狀癌的浸潤性生長、但卻并無顯著乳頭。該亞型主要為濾泡結(jié)構(gòu)，但卻有顯著細(xì)胞核非典型、顯著砂粒體及間質(zhì)纖維化，仔細(xì)檢查一般（卻并非總是）會查見局灶的小乳頭結(jié)構(gòu)。
包裹性濾泡亞型PTC(EFVPTC) 不同于IFVPTC
占濾泡型 PTC 的絕大多數(shù)
RAS 樣腫瘤，高達(dá) 2/3 病例存在RAS點(diǎn)突變
臨床行為及預(yù)后與濾泡癌相一致
診斷標(biāo)準(zhǔn)與濾泡癌相同
#包裹性亞型是完全為厚纖維包膜包裹的情況，包膜可完整、可被腫瘤部分侵犯、或侵及包膜全層。包裹性經(jīng)典型乳頭狀癌無浸潤性特征時，臨床預(yù)后極好。
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嗜酸細(xì)胞亞型PTC（0-PTC）
罕見，由發(fā)育良好的乳頭（罕見濾泡）狀結(jié)構(gòu)組成，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸、顆粒狀，具有特征性核改變
年齡 20-76 歲，通常高于經(jīng)典型PTC
存在BRAF p．V600E 突變，有限的病例報道中還有GRIM-19和RET重排
預(yù)后與經(jīng)典型PTC相似
應(yīng)與其他甲狀腺嗜酸細(xì)胞性腫瘤相鑒別：高細(xì)胞亞型PTC
↑Warthin樣亞型乳頭狀癌，具有乳頭狀結(jié)構(gòu)，并有纖維血管軸心，后者內(nèi)有淋巴漿細(xì)胞浸潤。
Warthin樣PTC (WL-PTC)
界限清楚或浸潤性腫瘤，與涎腺Warthin瘤形態(tài)相似
幾乎總是發(fā)生在嚴(yán)重慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎 (橋本甲狀腺炎) 的背景下
腫瘤細(xì)胞與甲狀腺炎的化生性濾泡上皮相似，在低倍鏡下容易被忽視
WL-PTC可發(fā)生向TC-PTC的轉(zhuǎn)變,通常見于腫瘤的侵襲性邊緣
75%病例有BRAFV600E突變
長期預(yù)后良好,與低危型PTC相似
透明細(xì)胞亞型PTC
胞質(zhì)透明，可呈乳頭狀或?qū)嵭云瑺?，具有典型的PTC核特征
胞質(zhì)透明可能是由于腫瘤細(xì)胞中線粒體擴(kuò)張、豐富的糖原、脂質(zhì)或甲狀腺球蛋白蓄積所致
甲狀腺良性和惡性病變均可見透明細(xì)胞變，通常還伴有其他常見特征 (如嗜酸細(xì)胞變)，主要鑒別診斷包括:轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、甲狀腺內(nèi)甲狀旁腺腫瘤、透明細(xì)胞甲狀腺髓樣癌。
預(yù)后與無透明細(xì)胞變的PTC相似
彌漫硬化型PTC (DS-PTC)
常見于兒童和青年，女性多見
常表現(xiàn)為雙側(cè)甲狀腺或彌漫性甲狀腺腫大，而非單個腫塊
組織學(xué)特征
單葉或整個甲狀腺彌漫受累
腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性巢狀和乳頭狀，伴鱗化
廣泛淋巴細(xì)胞浸潤
間質(zhì)致密硬化，大量砂礫體
與慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎相關(guān)
常伴有甲狀腺外播散、廣泛的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 (肺最多見，其他包括腦、骨、肝臟)
↑彌漫硬化亞型乳頭狀癌。腫瘤為浸潤性，且有大量砂粒體、并伴慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。瘤細(xì)胞排列呈實(shí)性、巢狀及乳頭狀，伴鱗狀化生。
存在RET易位,特別是NCOA4::RET融合
BRAF p. V600E 突變占 20%, ALK重排占13%
實(shí)性/梁狀PTC (ST-PTC)
診斷ST-PTC要求50%以上的腫瘤成分為實(shí)性、小梁性或巢狀生長模式
瘤細(xì)胞巢之間有纖維血管束分隔
腫瘤內(nèi)很少有發(fā)育良好的乳頭和流產(chǎn)的濾泡
腫瘤細(xì)胞核多呈圓形，并伴有 PTC 的其他特征
無壞死，核分裂像少或偶見，不應(yīng)診斷為侵襲性高級別濾泡上皮性癌
比經(jīng)典型PTC預(yù)后稍差
與輻射相關(guān)的ST-PTC含有NCOA4::RET 重排，與輻射無關(guān)的ST-PTC 含有CCDC6::RET、NCOA4::RET和ETV 6::NTRK3融合。
BRAFp. V600E突變在ST-PTC中罕見
↑實(shí)性亞型乳頭狀癌，呈實(shí)性及梁狀生長，乳頭狀癌的細(xì)胞核特征程度不等；無腫瘤壞死，核分裂低于3個/2mm2。
PTC伴纖維瘤病/筋膜炎樣/硬纖維瘤樣間質(zhì)
罕見，以富含類似結(jié)節(jié)性筋膜炎、纖維瘤病、硬纖維瘤或其他肌纖維母細(xì)胞增生性間質(zhì)為特征
間質(zhì)內(nèi)的腫瘤性濾泡上皮形成條索、管狀及乳頭狀結(jié)構(gòu)，伴特征性核
可有不同程度鱗化
TTF-1、TG、PAX8陽性
存在BRAF V600E突變，罕見為NRAS突變
間質(zhì)成分可富于細(xì)胞、黏液變或致密的膠原化，間質(zhì)細(xì)胞無異型
存在CTNNB1突變，核表達(dá)β-catenin
表達(dá) desmin、SMA 和S0X11
梭形細(xì)胞PTC
具有PTC核特征的梭形細(xì)胞成分>50%
梭形細(xì)胞形態(tài)溫和，束狀排列
毛玻璃核及核內(nèi)假包涵體不如經(jīng)典型PTC明顯
無核分裂像增多及壞死
表達(dá)CK、TTF-1、TG、PAX8
預(yù)后類似于經(jīng)典型 PTC
高細(xì)胞型PTC
定義：>30%瘤細(xì)胞的高度至少3倍于寬度的PTC
癌細(xì)胞單行排列，核位于基底，胞質(zhì)豐富、嗜酸性
好發(fā)于中老年 (>50 歲)，女性更多見，體積常>5cm
核內(nèi)假包涵體較明顯，砂粒體少見
p53陽性率高于經(jīng)典型PTC
80%有BRAFV600E 突變，5-30%有TERT啟動子突變
易局部復(fù)發(fā)、腺外播散及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，死亡率較高
較少的高細(xì)胞成分也可有侵襲性的臨床過程,尤其是超過10%但小于30%的腫瘤
#相比其他亞型來說，BRAF V600E突變最常見于高細(xì)胞亞型（約占所有病例的90%）；部分病例中也有TERT啟動子突變。高細(xì)胞亞型乳頭狀癌中可見的其他分子事件還有1號染色體的雜合性缺失、TP53突變。
↑高細(xì)胞亞型乳頭狀癌，表現(xiàn)為致密排列的濾泡及乳頭，瘤細(xì)胞的高度至少為寬度的3倍，胞質(zhì)嗜酸性，容易查見甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞核特征。
柱狀細(xì)胞亞型PTC (CC-PTC)
由假復(fù)層排列的柱狀細(xì)胞為主構(gòu)成，柱狀細(xì)胞應(yīng)超過50%
多呈乳頭狀，也可呈梁狀、濾泡、實(shí)性和篩狀
柱狀細(xì)胞胞質(zhì)淡嗜酸或透明，有核上或核下胞質(zhì)空泡，類似于分泌性子宮內(nèi)膜
和經(jīng)典型PTC相比特征性核不明顯，砂粒體少見
超過55%病例表達(dá)CDX-2+， 約33%有BRAF突變
浸潤性CC-PTC通常體積大 (>4cm) ， 常伴有甲狀腺外擴(kuò)散
這些腫瘤通常具有高級別特征 (壞死和核分裂象增加)，許多可歸類為高級別濾泡源性甲狀腺癌
·多數(shù)患者表現(xiàn)為疾病快速進(jìn)展，許多在5年內(nèi)死亡
包裹性/界限清楚的CC-PTC呈惰性臨床過程
#柱狀細(xì)胞亞型乳頭狀癌也有BRAF V600E突變，少見遺傳學(xué)異常還有BRAF融合、RAS突變、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶啟動子突變、CDKN2A缺失、TP53突變。
↑柱狀細(xì)胞亞型乳頭狀癌，為胞質(zhì)淡染、嗜酸性的柱狀細(xì)胞構(gòu)成，排列呈顯著假復(fù)層；約50%的腫瘤免疫組化表達(dá)CDX2。
鞋釘型PTC (HN-PTC)
HN-PTC是PTC的一種侵襲性亞型，鞋釘細(xì)胞/微乳頭占30%以上
女性居多，診斷時平均年齡超過55歲
通常具有復(fù)雜的乳頭狀或微乳頭狀結(jié)構(gòu)，也可存在濾泡結(jié)構(gòu)
具有PTC的核特征，但常具有多形性
許多HN-PTC符合高級別濾泡細(xì)胞源性癌的標(biāo)準(zhǔn)
血管侵犯和甲狀腺外擴(kuò)散常見，淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高
純的HN-PTC罕見，通常與低分化或間變性癌混合存在
Ki67指數(shù)常>5%，部分p53過表達(dá)
>50%病例BRAFV600E突變, TP53突變、TERT啟動子突變和P1K3CA突變也很常見
基因改變包括 CTNNB1、EGFR、AKT1、ATM、ARID2 和 NOTCH1
↑靴釘亞型乳頭狀癌，具有乳頭狀生長，瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核增大，從乳頭頂端呈隆起表現(xiàn)。
PTC的免疫表型
PTC細(xì)胞表達(dá)TTF-1、PAX8、甲狀腺球蛋白 (TG) 和細(xì)胞角蛋白 (pan-CK、AE1/AE3、CK7 和 CAM5.2)
CK20、降鈣素 (calcitonin) 和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記均為陰性
HBME1、Galeti-3、CK19 和CD56的免疫染色有助于區(qū)分PTC和具有乳頭狀結(jié)構(gòu)和/或非典型核的良性病變。這些標(biāo)記物并不特異性，可能在良性病變和低風(fēng)險濾泡性腫瘤中有相似的表達(dá)
克隆號VE1的BRAF p. V6OOE免疫染色對檢測PTC 的BRAF突變具有高度敏感性和特異性，≥90%腫瘤細(xì)胞的胞質(zhì)彌漫表達(dá)方能判為陽性
可用于PTC診斷的其他潛在生物標(biāo)志物（在具有致癌性融合的PTC中過表達(dá)）：RAS、ALK、Pan-TRK
高級別濾泡源性癌
新版WHO引入了“高級別濾泡源性癌（Follicular-derived carcinomas， high-grade）”這一概念，并在甲狀腺惡性腫瘤中單列一節(jié)介紹
定義：一組具有顯著濾泡細(xì)胞分化證據(jù)、具有高級別形態(tài)特征（高核分裂活性和／或腫瘤性壞死）的甲狀腺癌，無間變性癌成分。預(yù)后介于較好的分化型濾泡細(xì)胞源性甲狀腺癌（乳頭狀癌及濾泡癌）和極差的間變性癌之間的甲狀腺癌
2 種類型：
分化性高級別甲狀腺癌（DHGTC）
低分化甲狀腺癌（PDTC）
PDTC和DHGTC含有BRAF（BRAF V600E）、RAS或不太常見的RET或 NTRK3的驅(qū)動突變，它們還有侵襲性二級突變（最常見為TERT 啟動子，部分還有PIK3CA和TP53）
約50％的DHGTC不會攝取放射性碘，可能需要新型治療方案，特別是側(cè)重于腫瘤特定分子特征的系統(tǒng)療法
↑高級別濾泡源性癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。*：呈實(shí)性生長、且有甲狀腺乳頭狀癌核特征的腫瘤，歸為高級別分化型甲狀腺癌。
低分化甲狀腺癌和分化型高級別甲狀腺癌的鑒別在于組織學(xué)檢查，詳見上表。低分化甲狀腺癌具有實(shí)性梁狀或島狀結(jié)構(gòu)。部分病例中，瘤細(xì)胞的細(xì)胞核小而深染、呈扭曲的葡萄干樣表現(xiàn)，類似甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞核。罕見情況下，可見大而多形性的細(xì)胞核。低分化甲狀腺癌的標(biāo)志是存在腫瘤性壞死，可表現(xiàn)為小灶區(qū)，或大片壞死物伴瘤細(xì)胞殘影及核塵。如果無腫瘤性壞死，則核分裂應(yīng)達(dá)到至少3個/10HPF（或約2mm2）才能達(dá)到低分化癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。核分裂活躍的嗜酸細(xì)胞性癌常有壞死，由于其一般為實(shí)性或梁狀生長，因此可滿足低分化甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；罕見情況下，低分化甲狀腺癌可由透明細(xì)胞構(gòu)成。
↑低分化甲狀腺癌，本例呈實(shí)性巢狀結(jié)構(gòu)，無甲狀腺乳頭狀癌的細(xì)胞核特征，有腫瘤壞死。
分化型高級別甲狀腺癌生長方式類似高分化腫瘤，且大部分病例中為乳頭狀。乳頭狀癌的細(xì)胞核特征可廣泛存在，但部分區(qū)域也可有核增大及多形性。確定為分化型高級別甲狀腺癌的特征性組織學(xué)表現(xiàn)為壞死和/或顯著核分裂活性（超過5個/10HPF或約2mm2）。常見血管侵犯、淋巴管侵犯、神經(jīng)周圍侵犯、甲狀腺外侵犯。
↑高級別甲狀腺乳頭狀癌，圖示一例BRAF樣高級別甲狀腺乳頭狀癌中的腫瘤性壞死。
篩狀-桑葚狀甲狀腺癌Cribriform-morular thyroid carcinoma
此前將其歸為PTC亞型，是因為該腫瘤有乳頭狀結(jié)構(gòu)、部分病例中有PTC 特征性細(xì)胞核
無BRAFV600E 突變，僅罕見有RAS或PIK3CA突變
幾乎所有腫瘤均有Wnt/β-catenin通路的遺傳學(xué)改變，涉及Wnt/β-catenin通路的其他基因突變也有報道 (如CTNNB1)
家族性及散發(fā)性病變中均最常見APC突變
腫瘤胞質(zhì)/核彌漫表達(dá)β-catenin
通常不表達(dá) PAX8 和Tg, TTF1表達(dá)僅限于篩狀成分,篩狀區(qū)域可表達(dá) ER/PR，桑葚狀區(qū)域表達(dá)CD5、CK5、CDX2、但不表達(dá)TTF1
免疫表型和分子特征均不同于PTC，因此新版WHO將其名稱改為“篩狀-桑葚狀甲狀腺癌”，并將其歸入組織來源未定的甲狀腺腫瘤
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參考資料：
華夏病理網(wǎng)，強(qiáng)子，春季嘗鮮-第五版WHO關(guān)于甲狀腺腫瘤的那些事
張雷老師PPT
Baloch ZW, Asa SL, Barletta JA, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms. Endocr Pathol. 2022;10.1007/s12022-022-09707-3.
