2020年12月28日，國家醫(yī)療保障局、人力資源社會保障部印發(fā)2020年國家醫(yī)保藥品目錄。令人欣慰的是，我們看到了國產(chǎn)的4款PD-1抑制劑都進入到了醫(yī)保目錄內(nèi)。
圖片來源：國家醫(yī)療保障局官網(wǎng)
目錄的協(xié)議日期為3月1日生效，目前價格陸續(xù)公布：可以看到PD-1抑制劑的價格最高降幅超過85%！中國PD-1抑制劑治療進入“千元時代”！
價格來源整理自咚咚癌友圈，適應癥信息來源于國家醫(yī)療保障局官網(wǎng)（本價格僅供參考，具體價格信息以藥店為主）
相信伴隨著PD-1抑制劑的大降價，將會有更多的患者從中收益，那么就讓我們一起來看看，圍繞PD-1抑制劑的10個高頻問題，一起來了解下 “抗癌新星”吧！
1、什么是PD-1抑制劑？
PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因為這兩個蛋白的相互作用，會幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“罪惡的連接”，促進病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。
2、目前國內(nèi)上市的PD-1抑制劑有哪些？
伴隨著PD-1/PD-L1的上市進程，目前國內(nèi)已經(jīng)是上市了多款療法，并且也獲批了多種的適應癥，我們可以看一下國內(nèi)關于PD-1/PD-L1抑制劑信息的匯總表格：
圖片信息來源：美中嘉和整理
值得欣慰的是，目前國產(chǎn)的4款PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)全部進入醫(yī)保，相對來說，患者的年治療費用已經(jīng)降到3~4萬/年，并且從目前的大規(guī)模臨床試驗來看，其作用原理和性質(zhì)相似，因此來說，根據(jù)適應癥和已經(jīng)獲批信息和價格進行綜合決策比較合適。
3、什么樣的病人適合PD-1抑制劑？
從原理上面來說，PD-1抑制劑的作用原理是相對普遍的，我們也可以看到在很多癌癥中，PD-1抑制劑都可以發(fā)揮很好的治療效果，因此，目前很多PD-1抑制劑的臨床研究也都在不斷擴充治療的邊界。
因此，如果是已經(jīng)獲批的適應癥，建議選擇對應的價格可以承受的抑制劑使用；對于未獲批的適應癥，查看是否有對應的臨床試驗，在沒有有效的治療方式后或常規(guī)治療失敗后，經(jīng)過醫(yī)生綜合評估，慎重選擇。
4、PD-1抑制劑的有效率？
目前，對于絕大多數(shù)上文提及的腫瘤，在未經(jīng)挑選的晚期病人中，單獨使用PD-1抑制劑，有效率大約在10%-30%。目前的臨床研究已經(jīng)證實，不論是手術、放化療還是靶向藥都可以和PD-1抑制劑聯(lián)合使用，從而有效地提高癌癥治療效果。
5、PD-1抑制劑有哪些副作用？
PD-1抑制劑總體的副作用是遠小于化療的。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述癥狀大約出現(xiàn)在1/3的病人中，對癥處理后，可逐步緩解。
然而，并不是說PD-1抑制劑就毫無風險。大約5%-10%的患者會出現(xiàn)嚴重的免疫相關的炎癥反應：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者會出現(xiàn)垂體炎和甲狀腺減退癥。上述免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。因此，選擇PD-1抑制劑治療時，也要時刻牢記風險，不可麻痹大意，最好在有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生的指導和監(jiān)督下完成。
6、如何評價PD-1抑制劑療效？
對于絕大多數(shù)實體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效的平均時間大約是2-4個月。因此，我們鼓勵患者平均每6周（1.5個月）左右全面復查影像學。
影像學上如果腫瘤出現(xiàn)了縮小，那自然是好事。如果第一次復查，腫瘤不大不小，或者還略有增大，我們鼓勵患者繼續(xù)用藥（因為6周的時候，PD-1抑制劑普遍還來不及起效），等第二次復查再看。如果第二次復查，腫瘤繼續(xù)增大，那么對于大多數(shù)經(jīng)濟條件一般的患者，或許需要甚至考慮是否停藥，還是繼續(xù)堅持（少數(shù)病友需要用藥幾個月甚至半年、一年，藥物才起效）。
7、能否預測PD-1抑制劑是否有效？
目前有不少可以預測PD-1抑制劑療效的指標，相對比較靠譜（也不是十全十美）的有如下三個：
1、PD-L1表達水平
用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達率。注意，不是用基因檢測法，而是免疫組化；不是測PD-1，而是測PD-L1。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等建議測這個指標。PD-L1表達率越高，有效率越高。
2、MSI/dMMR
拿病理切片，用基因檢測法測MSI；或者用免疫組化法，測dMMR。消化道腫瘤患者，建議測這個指標。MSI/dMMR陽性的消化道腫瘤病人，適合PD-1抑制劑治療。
3、腫瘤突變負荷TMB
拿病理切片（實在不行，也可以拿外周血代替），做腫瘤突變基因檢測，單位長度的DNA上所含有的腫瘤突變越多，有效率越高。
8、PD-1抑制劑聯(lián)合治療效果如何？
在前面我們也提到，在絕大多數(shù)腫瘤中，PD-1抑制劑單獨使用的有效率約在10%-30%；但是聯(lián)合治療卻可以大幅度提高治療效果。目前，主流的聯(lián)合方式有如下幾種：
1、聯(lián)合另一個免疫治療藥物：目前PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體已經(jīng)正式批準用于惡性黑色素瘤，在其他腫瘤中也有初步的數(shù)據(jù)；此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑等免疫治療新藥，正在研發(fā)中。
2、聯(lián)合化療：PD-1抗體聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療；用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數(shù)據(jù)。
3、聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌等幾種腫瘤中，已有不錯的數(shù)據(jù)，不過要當心放射性肺炎等副作用。
4、聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物（貝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不錯的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑，需要當心，可能發(fā)生嚴重的副作用。
5、PD-1抑制劑聯(lián)合腫瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫細胞治療：有初步的探索，目前尚未成熟，依舊需要進一步的研究。
9、PD-1抑制劑使用的時長
我們病友每隔6-8周做一次全面的影像學評價，如果連續(xù)兩次影像學提示腫瘤增大，那么很可能藥物無效，考慮停藥，這是第一種情況。
第二種情況是，病人反應出奇地好，腫瘤大部分退縮甚至小部分幸運兒腫瘤完全消失了，這部分病人，到底什么時候停藥，目前尚無定論。國外臨床試驗中，PD-1抑制劑如果有效，最長的可以用滿兩年。但是，考慮到經(jīng)濟因素和毒副作用等，PD-1抑制劑起效以后，再鞏固一段時間，可以酌情考慮減量或者停藥。
10、PD-1抑制劑是該早用還是晚用？
從免疫治療的原理上面來說，不論是PD-1抑制劑還是CAR-T細胞治療都應該在患者的免疫力相對較強的時候進行，而放化療等治療手段都會影響到人體的免疫能力。
因此，從理論上來說，早用的話可能會有更好的治療效果，發(fā)表于《JAMA Oncology》雜志上的一項關于25個臨床試驗共計20013名非小細胞肺癌患者的大數(shù)據(jù)給大家拋出了鐵證：
研究發(fā)現(xiàn)，若是將免疫治療作為一線療法，再接受其他藥物治療的患者，其死亡風險竟比先接受其他藥物再接受免疫治療的患者降低超過30%！
目前免疫治療也在一步步向前進，相信免疫治療也將更多的進入一線，幫助患者戰(zhàn)勝癌癥。
