隨著基礎(chǔ)研究的進展及對肺癌分子生物學分型的不斷探索，目前已發(fā)現(xiàn)(NSCLC是由多種不同基因類型組成的腫瘤，尤其是肺腺癌。2011年ASCO年會上Kris M代表美國肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）報道的研究顯示歐美人肺腺癌中60%存在驅(qū)動基因，常見的突變類型分別為KRAS，EGFR突變、ALK重排、BRAF及HER-2突變等，且驅(qū)動基因具有互排性，重疊存在的不足3%。隨后Seo JS報道了東亞韓國人肺腺癌中的數(shù)據(jù)；其中87%存在驅(qū)動基因，最常見的突變類型分別為EGFR，K-RAS突變，ALK重排等。針對特定驅(qū)動基因改變的晚期NSCLC肺癌患者，接受相應的靶向治療可明顯改善患者的生存時間。2013年美國肺癌突變聯(lián)盟（LCMC）在世界肺癌大會（WCLC）上報道了他們研究的生存數(shù)據(jù)證明了此點2，，在577例存在驅(qū)動基因的晚期NSCLC腺癌患者中，其中264例接受了相應靶向治療的患者，OS 3.5年，而313例未接受靶向治療的患者中位OS僅2.4年，非常類似于另外361例未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因患者的中位生存2.1年。這也說明了針對驅(qū)動基因治療的合理性。
在肺癌靶向治療的探索中，EGFR突變驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)及相應靶向治療藥物EGFR-TKI的問世，是晚期NSCLC治療歷史上的一個里程碑事件。EGFR突變是最常見的驅(qū)動基因之一，尤其在亞裔人群的不吸煙腺癌患者中EGFR突變比例高達60%左右。目前八項Ⅲ期臨床研究4～11證實，EGFR突變的晚期NSCLC一線EGFR-TKI治療，與傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療方案相比，可明顯改善患者的ORR及PFS，更重要的是將具有EGFR突變的晚期NSCLC的中位生存延長至20～30個月。所以EGFR-TKI也是這部分患者最重要的治療。然而與化療藥物相似，EGFR-TKI治療也存在耐藥問題。臨床上EGFR突變晚期NSCLC在EGFR-TKI一線治療9～13個月后，通常會因TKI獲得性耐藥而出現(xiàn)疾病進展。目前TKI獲得性耐藥定義采用的是2010年由Jackman提出的標準12， 即患者存在EGFR基因敏感性突變，TKI治療有效（RECIST標準達到CR,PR或SD超過6個月），在單一TKI持續(xù)治療中疾病進展。TKI耐藥進展后的治療是臨床實踐中醫(yī)生非常關(guān)注的問題，但目前還缺乏標準統(tǒng)一的治療方案。
對于單個轉(zhuǎn)移灶的局部進展，臨床通常會采取繼續(xù)TKI聯(lián)合局部治療手段，而對于多個轉(zhuǎn)移灶的廣泛進展，臨床一般會選擇：繼續(xù)TKI治療、換用化療、化療聯(lián)合TKI、或進入針對耐藥分子機制新藥臨床試驗等不同的治療方式。
對于TKI耐藥后的廣泛進展，到底哪種治療模式更優(yōu)？繼續(xù)TKI治療能否給患者帶來臨床獲益？
眾所周知，基于傳統(tǒng)化療制定的腫瘤反應評估標準RECIST，用于靶向藥物療效判斷時有一定的局限性。在臨床實踐中，有時醫(yī)生也會對僅出現(xiàn)影像學RECIST評估的PD，而無臨床癥狀加重或多器官轉(zhuǎn)移的患者，選擇繼續(xù)TKI治療一段時間從而推遲換藥時間，那么這種基于臨床實踐經(jīng)驗的治療模式，能否通過延長TKI的治療時間從而最大化患者的臨床獲益？2013年日本的Nishino報道了335例吉非替尼治療進展以后的回顧性研究，結(jié)果顯示93例疾病進展以后繼續(xù)用TKI患者的中位生存為1016天明顯好于242例疾病進展以后未繼續(xù)用TKI的797天（P=0.035）。而在疾病進展以后采用一個以上化療方案后再用吉非替尼的比未再用吉非替尼的中位生存明顯的長。類似的回顧性研究有許多，基本上都是疾病進展以后繼續(xù)用一段或再用的比停用的獲益更多。2014年ESMO大會上韓國研究者Park報道的一項Ⅱ期、單臂，前瞻性研究ASPIRATION14，評價了厄洛替尼一線治療EGFR突變NSCLC在RECIST標準評估進展后繼續(xù)治療的療效和安全性。 研究入組了207例EGFR突變陽性的初治晚期NSCLC患者，每日口服厄洛替尼150 mg。研究的主要終點為PFS1；次要終點為PFS2（RECIST評價PD后，繼續(xù)接受厄洛替尼治療直至臨床醫(yī)生評估的停藥/PD）。結(jié)果顯示， 171例RECIST評估PD患者中， 93例在出現(xiàn)疾病進展后繼續(xù)接受厄洛替尼治療直至醫(yī)生評估的進展或毒性反應而停藥。中位隨訪213天，中位PFS1為11.0個月，中位PFS2為14.1個月。在疾病進展后接受厄洛替尼治療的患者中，PFS1和PFS2之間差異為3.1個月，這段時間是RECIST進展和醫(yī)生停藥的時間差；OS數(shù)據(jù)尚不成熟。ASPIRATION研究數(shù)據(jù)表明，在RECIST進展后繼續(xù)用厄洛替尼可能是一種可行的治療選擇，然而關(guān)鍵問題在于，如何篩選PD后可從TKI繼續(xù)治療中獲益的最佳患者亞群？另外這種推遲換藥的時間能否最終轉(zhuǎn)化為OS獲益？這都需進一步的臨床研究去探索。
化療作為另一類治療NSCLC的有效藥物，在TKI治療疾病進展以后無疑是可以選擇的，并且也是目前TKI治療耐藥以后的標準治療。那么化療聯(lián)合TKI是否會比單純化療獲得更多的益處？
2014年ESMO大會上報道的另一項III期、雙盲多中心臨床研究IMPRESS15，評估了EGFR突變晚期NSCLC在一線吉非替尼治療進展后，吉非替尼聯(lián)合順鉑/培美曲塞（cis / pem）（G）VS安慰劑聯(lián)合順鉑/培美曲塞（P）的療效和安全性。研究共入組265例一線吉非替尼治療后進展的EGFR突變IIIB/Ⅳ期NSCLC患者，隨機分組，接受G或P治療（吉非替尼250mg /天或安慰劑; 聯(lián)合cis75mg/ m2/pem 500 mg/m2）。主要終點為PFS，次要終點包括OS、ORR和安全性等?；€特征方面兩組基本均衡，結(jié)果顯示：兩組中位PFS均為5.4個月，無統(tǒng)計學差異。兩組ORR和DCR也無明顯差異，OS數(shù)據(jù)尚不成熟。P組OS較G組有延長的趨勢，后續(xù)治療方面兩組不均衡，P組接受后續(xù)治療的比例更高。安全性方面最常見的不良事件（AE）是惡心和食欲下降，未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺病，G組中1/2級的胃腸道毒性增加。IMPRESS研究是第一項證實EGFR-TKI獲得性耐藥后，持續(xù)TKI聯(lián)合化療對比單純化療，未能帶來更多臨床獲益的III期臨床研究。雖然該研究設(shè)計上較單一，如TKI耐藥人群未細分等問題，但基于目前的IMPRESS結(jié)果，不支持一線TKI治療PD后（RECIST標準）在含鉑雙藥化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TKI同步治療。當然，TKI進展后化療與TKI序貫治療模式是否能帶來更多臨床獲益，尚需進一步的研究探討。
實際上ASPIRATION和IMPRESS研究探討的是基于現(xiàn)階段的治療手段，TKI進展后的臨床處理策略，未來基于TKI耐藥分子機理選擇相應的靶向藥物治療則是真正優(yōu)化TKI耐藥后治療模式的曙光所在！
關(guān)于TKI耐藥分子機理，2011年Sequist報道的研究16顯示，晚期NSCLC患者TKI耐藥后最常見的基因改變包括20外顯子T790M耐藥突變，MET擴增，PIK3CA，還有14%患者出現(xiàn)SCLC病理類型的改變。2013年ASCO大會報道的另一項研究17顯示，31例EGFR突變肺腺癌患者一線TKI治療進展后，再次活檢發(fā)現(xiàn)31例患者在保留原突變基礎(chǔ)上，16例出現(xiàn)T790M，4例MET擴增，4例HER2擴增，3例轉(zhuǎn)化為SCLC。其他研究和這兩項連續(xù)檢測的研究都顯示T790M是最常見的TKI耐藥分子改變，約占耐藥的50%以上。目前針對耐藥的新藥臨床試驗最成功的也是針對T790M突變的第三代TKI的研究。
目前常見的在研第三代TKI包括AZD9291、CO1686及HM61713。2014年ASCO大會報道了一項AZD9291治療TKI耐藥NSCLC患者臨床活性的Ⅰ期臨床研究18。研究在劑量遞增階段入組31例既往TKI治療后進展的NSCLC患者，探索20mg、40mg、80mg、160mg和240mg劑量組的療效與安全性。在擴展研究階段研究入組201例TKI耐藥患者，再次活檢明確T790M狀態(tài)（+/-），分析AZD9291各個劑量組的療效與安全性。主要終點為TKI耐藥患者的安全性與耐受性，次要終點包括MTD、藥代動力學（PK）和初步療效。結(jié)果顯示： AZD9291治療既往TKI耐藥患者具有令人鼓舞的療效，205例療效可評估患者ORR達到53%，其中耐藥后出現(xiàn)T790M突變患者的ORR為64%，優(yōu)于T790M野生型患者的ORR。中位PFS尚未達到，從生存曲線圖上看T790M突變的PFS明顯優(yōu)于T790野生型的患者。安全性方面，AZD9291治療沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性，也沒有出現(xiàn)最大耐受劑量。基于Ⅰ期臨床研究令人鼓舞的療效，AZD9191將在后續(xù)的AURA系列Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中進一步評估AZD9291治療T790 M突變NSCLC的療效與耐受性。日前美國FDA也宣布將優(yōu)先審閱AZD9291用于TKI耐藥后T790M突變NSCLC的研究，加快上市進程。CO1686（Rociletinib）是另一個第三代EGFR-TKI，前期研究顯示對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均表現(xiàn)出強效的抑制作用。2014年ASCO大會報道了CO1686治療既往TKI治療耐藥的NSCLCⅠ/Ⅱ期臨床研究19。研究入組72例EGFR活性突變的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI治療失敗，T790M耐藥突變者。Ⅰ期臨床研究主要終點為安全性和PK。Ⅱ期臨床研究主要終點為ORR和DOR。結(jié)果顯示：CO1686耐受性良好，僅4%患者出現(xiàn)皮疹（1級），但值得注意的是有55%患者出現(xiàn)血糖升高，具體機理尚不清楚。40例可評估療效的T790M突變患者ORR達到58%，中位PFS尚未達到，據(jù)目前估計PFS>12個月?；冖?Ⅱ期臨床研究中CO1686對TKI耐藥后T790M突變患者的良好療效和安全性，將在后續(xù)的TIGER系列臨床研究中進一步評估CO1686治療T790 M耐藥突變NSCLC的療效與耐受性。
除了T790M外，針對其他TKI耐藥分子機制如MET擴增、HER2擴增、PIK3CA突變等，目前也有很多正在進行中的臨床研究20，比如針對MET擴增，采用INC280+吉非替尼；針對HER2擴增，采用阿法替尼或Dacomitinib；針對PIK3CA的BKM120＋厄洛替尼等。期待這些探索能為將來的根據(jù)TKI耐藥分子機理的靶向治療提供更精確的指導方案。
談到未來的依據(jù)TKI耐藥分子機制選擇相應的治療模式，其中一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)要強調(diào)推薦二次活檢，明確具體的耐藥分子特征，那么進一步的問題是，在TKI耐藥治療過程中，耐藥分子機制是否會不斷的發(fā)生變化，是否有必要連續(xù)活檢加強檢測？
2014年ASCO大會報道的一項研究21通過獲得性耐藥后的連續(xù)活檢，觀察到NSCLC 耐藥后在治療過程中的機制不斷的發(fā)生改變；包括T790M的狀態(tài)也有改變。這也提示連續(xù)活檢是重要的。目前在連續(xù)活檢探索方面，血液EGFR動態(tài)監(jiān)測由于取材方便可行等優(yōu)勢一直是個熱點。2014年報道的一項研究22采用數(shù)字PCR技術(shù)動態(tài)監(jiān)測血漿EGFR及耐藥基因的變化。研究觀察了2例接受厄洛替尼一線治療患者血漿EGFR水平的動態(tài)定量變化，及T790M的血漿動態(tài)變化。結(jié)果顯示TKI治療過程中隨著血漿EGFR水平的再次升高，血漿T790M水平也逐漸升高，在RECIST評估PD前血漿已經(jīng)可監(jiān)測到T790M水平。
綜上所述，依據(jù)目前的循證醫(yī)學證據(jù)，對于TKI耐藥后的廣泛進展，部分患者在RECIST進展后繼續(xù)TKI治療是一種可行的治療策略，但能否轉(zhuǎn)換成OS獲益尚需繼續(xù)探討研究，另外潛在獲益亞群的選擇也是一個關(guān)鍵問題；換用化療是目前TKI耐藥后的一種標準治療方案，但不推薦化療基礎(chǔ)上聯(lián)合TKI同步治療，序貫治療是否可行尚需探索；從目前的新藥臨床研究看，針對TKI耐藥基因變化選擇相應的治療是更為合理的治療策略，推薦二次活檢或血液連續(xù)活檢明確耐藥分子機制，選擇相應的靶向藥物或進入新藥臨床研究，則是未來的方向所在。
來源：《腫瘤醫(yī)學論壇》
