本文作者：陳明 董百強(qiáng)
作者單位：浙江省腫瘤醫(yī)院
隨著放療技術(shù)和理念的不斷進(jìn)步，SBRT 在早期NSCLC 中已取得良好的局部控率和生存率，達(dá)到與手術(shù)相似的療效，是一種安全有效的治療手段，在晚期肺孤立轉(zhuǎn)移灶中同樣有很高的應(yīng)用價值。
非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占原發(fā)性肺癌的75%~80%，早期（T1-2N0M0）NSCLC 首選手術(shù)，5 年生存率約為40%~70%。在體部立體定向放療(SBRT) 出現(xiàn)之前，因高齡或合并內(nèi)科疾病不可手術(shù)或拒絕手術(shù)的早期患者多采用常規(guī)分割放療，即總劑量60~70 Gy，單次1.8~2.5 Gy，每周5次，各家報道的5 年生存率很不理想且差別很大（6%~42%）。
常規(guī)分割放療早期NSCLC 經(jīng)驗如下：①不做淋巴引流區(qū)預(yù)防照射，區(qū)域性復(fù)發(fā)并不多見，原發(fā)病灶未控和/或進(jìn)展是主要失敗原因；②劑量-效應(yīng)關(guān)系明顯，提高放射生物等效劑量（BED）可提高療效。
SBRT 的物理技術(shù)和生物學(xué)理念
普通三維適形或調(diào)強(qiáng)技術(shù)進(jìn)行劑量遞增會增加正常組織的放射性損傷，較長的總治療時間會降低腫瘤局控率。而SBRT具有分割次數(shù)少和單次劑量高的特點，其臨床優(yōu)勢可歸因為:
①圖像引導(dǎo)和大分割提高腫瘤劑量的同時，減少正常組織的照射劑量；
②線性二次模型(linearquadratic model，LQ)預(yù)測大分割放療的腫瘤生物效應(yīng)被低估；
③大多數(shù)腫瘤的SBRT 臨床效應(yīng)可用經(jīng)典“4R”理論解釋，療效顯著是因為更高的BED；一些腫瘤或許并不缺氧，分次放療的再氧合并不產(chǎn)生明顯的增益；很短的療程對抗腫瘤細(xì)胞再增殖；
④對于某些腫瘤而言，大分割照射能激發(fā)抗腫瘤免疫，放療與免疫的聯(lián)合應(yīng)用是非常值得研究的領(lǐng)域。
早期NSCLC 的立體定向放療
早期不可手術(shù)NSCLC 的SBRT
早期不可手術(shù)NSCLC 的放療效果可與手術(shù)相媲美，對于老年或合并有較嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，SBRT 在一定程度上優(yōu)于手術(shù)治療。
美國多中心Ⅱ期臨床研究(RT0G-0236)中，55 例早期周圍型不可手術(shù)NSCLC 采用的劑量分割方式為18Gy×3次，中位隨訪時間34.4 個月，3 年腫瘤局部控制率、無病生存率以及總生存率分別為97.6%、48.3%和55.8%，中位總生存時間48.1個月，不良反應(yīng)可耐受，無治療相關(guān)死亡發(fā)生。雖然各研究報道的局部控制率和生存率存在差別，但均證實SBRT 安全有效，目前已被列入治療不可手術(shù)早期不可手術(shù)NSCLC 的首選方法。
早期可手術(shù)NSCLC 的SBRT
SBRT 除用于早期不可手術(shù)NSCLC 患者外，也有研究將其運用于可手術(shù)的NSCLC。
2004 年，Onishi 等對245 例早期NSCLC 進(jìn)行回顧性分析，其中可手術(shù)患者87 例（35%），劑量18~75 Gy/1~22 次，中位BED 108Gy，該研究提示BED 是否大于100 Gy 是治療成敗的關(guān)鍵，BED≥100 Gy 者3 年總生存率達(dá)88.4%，＜100 Gy則為69.4%。
日本進(jìn)行了一項針對可手術(shù)的早期NSCLC 的Ⅱ 期臨床研究（JCOG0403），65 例患者采用12Gy×4 次的劑量分割。中位隨訪45 個月，3 年生存率為76%，無4級及以上治療相關(guān)毒性。
2015年Chang 等報告SBRT（31 例）vs手術(shù)（27 例）的前瞻性隨機(jī)對照研究結(jié)果，SBRT 組3 年生存率顯著高于手術(shù)組（95% vs 79%）；3年無區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)生存率、無局部復(fù)發(fā)生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率均無明顯差異。初步表明對于可手術(shù)的早期NSCLC，SBRT可達(dá)到與手術(shù)相似的療效。
中央型及周圍型NSCLC 的SBRT療效是否有差異？
Tim?merman 分析70 例SBRT 不可手術(shù)NSCLC 的療效，20~22Gy × 3次。對于中央型肺癌（距氣管和支氣管≤1 cm）患者，放療相關(guān)毒副反應(yīng)明顯，但二者（中央型與周圍型）的生存期無顯著差異。Sashendra 也報道了類似結(jié)果，說明腫瘤位置不影響療效。
SBRT作為挽救性治療
早期NSCLC 的SBRT 主要失敗于野外復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部和淋巴引流區(qū)域性復(fù)發(fā)少見。常規(guī)分割或SBRT 后出現(xiàn)殘留或復(fù)發(fā)，再程SBRT 仍是比較理想的治療手段，雖副作用明顯但可控。
晚期NSCLC/肺轉(zhuǎn)移瘤的SBRT
Baschnagel 等對32 例肺轉(zhuǎn)移瘤行SBRT，60 Gy/4~10 次，中位隨訪27.6 個月，1、2、3 年局部控制率和生存率分別為97%、83%、76%以及92%、85%、63%，中位總生存時間40 個月。未觀察到4 度以上毒副反應(yīng)。SBRT 治療晚期肺孤立轉(zhuǎn)移灶安全有效。
SBRT 治療NSCLC 的毒性和影像學(xué)特點
SBRT 后的影像學(xué)表現(xiàn)可分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)，早期反應(yīng)常見如放射性肺炎（RP）、放射性食管炎（RE），多發(fā)生在放療后6 個月內(nèi)；晚期反應(yīng)主要是放射性肺纖維化（RLF）發(fā)生在放療后的6 個月之后。這些毒性一般屬于輕度，約10%可達(dá)到中度，但極少達(dá)到嚴(yán)重的程度。
根據(jù)單次CT結(jié)果不易區(qū)分SBRT 后纖維化和腫瘤復(fù)發(fā)，因此需長期系統(tǒng)檢查以監(jiān)測其改變。一般典型的纖維化在初期會出現(xiàn)進(jìn)展，6 個月后趨于穩(wěn)定。RTOG 建議根據(jù)CT 來監(jiān)測腫瘤變化，如有增大則進(jìn)一步PET/CT以明確是否存在與原發(fā)腫瘤類似的SUV升高，若PET/CT考慮復(fù)發(fā)則建議穿刺活檢證實。
SBRT 治療NSCLC 預(yù)后因素
放療總劑量及分割方式與預(yù)后有明顯量效關(guān)系，腫瘤數(shù)目、大小、靶體積等腫瘤負(fù)荷指標(biāo)也與預(yù)后明顯相關(guān)。多因素分析中，總靶體積＜20 cm3 是預(yù)后的有利因素。T1 期的局控率明顯高于T2。
SBRT 的不足
與手術(shù)相比，SBRT 創(chuàng)傷小，但不能進(jìn)行系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃及取得病理，存在一定比例區(qū)域失敗。一小部分患者首次治療未取得病理，后續(xù)或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后全身治療方案的制定缺少病理和分子病理的指導(dǎo)。因此，SBRT 在疾病診斷和分期的準(zhǔn)確性、完整性方面存在一定缺陷。
結(jié)語
隨著放療技術(shù)和理念的不斷進(jìn)步，SBRT 在早期NSCLC 中已取得良好的局部控率和生存率，達(dá)到與手術(shù)相似的療效，是一種安全有效的治療手段，在晚期肺孤立轉(zhuǎn)移灶中同樣有很高的應(yīng)用價值。
SBRT的正常組織損傷主要表現(xiàn)為輕度的局部放射性肺纖維化，一般不引起明顯臨床癥狀，少數(shù)患者因放療靶區(qū)臨近胸壁，引起胸部疼痛，一般可耐受。
由于環(huán)境等問題，肺部磨玻璃樣結(jié)節(jié)人群較以前明顯增多，且往往為多發(fā)性，該類沒有病理的疑似人群是否積極行SBRT，目前鮮有研究報道。
PET/CT 等影像技術(shù)的發(fā)展提高了肺癌診斷的準(zhǔn)確性，對于治療前分期也有重要價值。
同時，放療對免疫系統(tǒng)的影響已改變其僅為局部治療的初衷，放療與免疫治療相結(jié)合是非常值得研究的領(lǐng)域。
未來SBRT能否更廣泛的用于治療肺癌是機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存，值得期待。
來源：腫瘤醫(yī)學(xué)論壇
