基于證據(jù)的疾病分類對于個體患者的治療、全球疾病發(fā)病率的監(jiān)測以及疾病病因、預防和治療等各個方面的研究至關重要。世界衛(wèi)生組織（WHO）淋系腫瘤分類，基于90年代初國際淋巴瘤研究組（ILSG）的修訂歐美淋巴系腫瘤分類方案（R.E.A.L），自2001年第3版以來，為全世界淋系腫瘤的診斷提供了參考。本文的目的是概述新版 WHO第5版血液淋系腫瘤分類 （WHO-HAEM5） 中淋系腫瘤的概念框架和主要進展。
引言
WHO-HAEM5是先前分類的系統(tǒng)演變。為了保證日常實踐和正在進行的臨床試驗的連續(xù)性，在更改命名法時采取了相對保守的方法。
WHO-HAEM5與所有第5版WHO腫瘤卷宗一樣，應用分層系統(tǒng)進行分類。即按規(guī)格級別遞增的順序組織疾病：類別（category）（例如，成熟 B 細胞）、家族/種類（family/class）（例如，大B細胞淋巴瘤）、實體/類型（entity/type）（例如，彌漫性大B細胞淋巴瘤、非特指型）和亞型（subtype）（例如，彌漫性大 B 細胞淋巴瘤，非特指型，生發(fā)中心B細胞樣）。實體和亞型的制定使得WHO-HAEM5分類適用于全球范圍所有環(huán)境。WHO-HAEM5認識到遺傳和其他分子數(shù)據(jù)在評估淋巴瘤中的重要性日益增加；然而，也考慮到所需的診斷資源并非普遍可用的事實。因此，為了促進實用的診斷方法，同時也鼓勵在需要時采用分子檢測，每個疾病類型的“基本”和“理想”診斷標準以分層方式定義。“基本標準”是允許盡可能普遍適用的疾病診斷的最低標準，盡管某些疾病類型不可避免地包含分子標準?！袄硐霕藴省笔悄切┯兄诖_認和改進診斷的標準，通常需要應用先進的技術。在無法獲得對某個疾病類型進行明確診斷的資源的情況下（或者標本質量次優(yōu)或標本數(shù)量受限），可以應用基于該疾病類型上一級（family/class）的診斷標簽。
WHO-HAEM5中沒有創(chuàng)建臨時疾病類型，因為根據(jù)定義，這些疾病類型缺乏足夠的證據(jù)。已針對某些疾病類型提出了新的潛在亞型，例如在伯基特淋巴瘤中，除了三種傳統(tǒng)的流行病學變體外，還建議區(qū)分EBV陽性和EBV陰性伯基特淋巴瘤亞型。
分類順序遵循根據(jù)細胞譜系的傳統(tǒng)主要亞組，先是前體細胞腫瘤，然后是成熟惡性腫瘤。 在一個家族（family/class）中，實體（entity/type）通常按順序排列，從更惰性的開始，逐漸發(fā)展到越來越具有侵襲性。為了防止淋巴瘤的過度診斷并提高對臨床病理學不同疾病類型的識別，與淋巴瘤臨床特征相似或重要的需鑒別的非腫瘤疾病首次被納入WHO-HAEM5。同樣，鑒于胚系腫瘤易感綜合征的臨床重要性日益增加，這些綜合征通常與淋系腫瘤相關，例如共濟失調毛細血管擴張癥，因此本版分類引入了專門的章節(jié)。此外，對與先天性免疫缺陷（原發(fā)性免疫缺陷）和獲得性免疫疾病相關的淋巴增殖的理解的快速發(fā)展，證明有必要進行重大更新，這些更新已包含在WHO-HAEM5中。
以下部分概述了WHO-HAEM5與WHO-HAEM4R相比最重要的變化（表1-3）。
表1. WHO造血與淋巴組織腫瘤分類，第5版：B細胞淋巴增殖性疾病和淋巴瘤
表3. WHO造血與淋巴組織腫瘤分類，第5版：淋巴組織間質細胞來源腫瘤
WHO-HAEM5的新成員：以B細胞為主的腫瘤樣病變
WHO關于血液淋巴系統(tǒng)腫瘤的“藍皮書”首次引入了腫瘤樣病變，作為一個獨特分類，包含五種不同的以B細胞為主的腫瘤樣病變。
Castleman病并非單一疾病，而是三種臨床病理學不同的疾病類型：單中心Castleman病、特發(fā)性多中心Castleman病和KSHV/HHV8相關多中心Castleman病。Castleman病分類診斷流程需要綜合判斷，包括組織學、血液學、免疫學和臨床指標。本部分還包括IgG4相關疾病；IgG4相關淋巴結腫大具有與Castleman 病相重疊的特征。
WHO-HAEM5涵蓋其他以B細胞為主的非腫瘤性淋巴細胞增生，涉及淋巴結和/或結外部位，與淋巴瘤相似，包括生發(fā)中心的進行性轉化、傳染性單核細胞增多癥、女性生殖道的菜花樣反應性淋巴組織增生/淋巴瘤樣病變、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤 （B-ALL）：新的基因定義下的疾病類型和亞型
遵循上述診斷標準的原則，B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤 （B-ALL） 可以在家族（family/class）水平上單獨根據(jù)形態(tài)學和免疫表型診斷為B-ALL，無需進一步分類（NFC, not further classified）。大多數(shù)疾病都可以根據(jù)廣泛可用的細胞遺傳學檢測進行分類，盡管根據(jù)當前的最新技術水平，某些疾病需要進行分子遺傳亞型分類。B-ALL，NOS，保留用于即使經(jīng)過全面檢測也無法分類的情況。大多數(shù)前體B細胞腫瘤根據(jù)染色體數(shù)目變化（例如超二倍體和亞二倍體）以及染色體重排或其他遺傳驅動因素的存在被歸入WHO-HAEM5。
在大多數(shù)情況下，B-ALL發(fā)病機制存在已知驅動因素：iAMP21、BCR::ABL1融合、KMT2A重排、ETV6::RUNX1融合、TCF3::PBX1融合、IGH::IL3融合。基于上述遺傳學的分類與WHO-HAEM4R 基本保持一致；然而，命名法側重于分子而非細胞遺傳學改變，以允許應用不同的技術用于檢測（表1）。其他較小的更新反映了附加遺傳學改變的影響，以及更新了合并多種基因表達的疾病的定義。
罕見的B-ALL伴TCF3::HLF融合已添加到 WHO-HAEM5；它與B-ALL伴 TCF3::PBX1融合不同，具有獨特的極為侵襲的臨床特征。B-ALL伴BCR::ABL1樣特征現(xiàn)在為一個疾病類型（既往是臨時類型），定義為與B-ALL伴BCR::ABL1融合的基因表達譜和表型相同的B-ALL；它在所有年齡組中均常見，且顯示出靶向治療的獲益。同樣，診斷方法的進步識別出一個新的疾病類型，即B-ALL伴ETV6::RUNX1樣特征，具體描述見B-ALL伴 ETV6::RUNX1融合部分。
最近的基因表達譜和測序研究已經(jīng)確定了許多新的遺傳驅動因素，這些驅動因素似乎賦予不同的臨床、表型和/或預后特征。雖然證據(jù)有限，考慮到逐漸發(fā)展的技術會在未來將它們分離成為新疾病類型，這些潛在新的疾病亞型被歸入“B-ALL伴其他特定遺傳學異?！?/span>。這些包括B-ALL伴DUX4、MEF2D、ZNF384或NUTM1重排，伴IG::MYC融合以及PAX5alt或PAX5 p .P80R （NP_057953.1） 異常。有趣的是，B-ALL伴ZNF384重排、DUX4重排或PAX5 p.P80R可能在治療后甚至在診斷時顯示出單核細胞分化，拓寬了白血病譜系可塑性的概念。這種可塑性對疾病管理具有重要意義，包括微小殘留病 （MRD） 評估。
成熟B細胞腫瘤
成熟B細胞腫瘤的類別包括12個家族。層次結構如表1所示。
腫瘤前和腫瘤性小淋巴細胞增殖
MBL和CLL/SLL保留；B-PLL 不再被視為一個疾病類型
該家族包括兩個疾病類型：單克隆B淋巴細胞增多癥 （MBL） 和慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤 （CLL/SLL）。WHO-HAEM5認可單克隆B淋巴細胞增多癥 （MBL） 的三種亞型：
a. 低計數(shù)MBL或克隆性B細胞擴增：CLL/SLL表型的克隆性B細胞，計數(shù)低于0.5 x 109/L，無其他B細胞慢性淋巴增殖性疾病的診斷特征。閾值基于人群中克隆B細胞計數(shù)的分布與臨床病例隊列的比較。
b. CLL/SLL型MBL：CLL/SLL表型的單克隆B細胞計數(shù) ≥0.5 x 109/L且總B細胞計數(shù)小于5 x 109/L，無其他診斷CLL/SLL的特征。選取閾值低于5 x 109/L不夠嚴謹，但該組與B細胞計數(shù)在5~10 x 109/L之間的個體相比，需要治療的可能性非常低。
c. 非CLL/SLL型MBL：任何非CLL/SLL表型單克隆B細胞擴增，無其他成熟B細胞腫瘤的診斷癥狀或特征。大多數(shù)病例具有與邊緣區(qū)（MZ）起源一致的特征。
MBL 的所有亞型在臨床上都以免疫受損為特征，對疫苗接種反應欠佳、感染風險增加。
在CLL的診斷中，CD5、CD19、CD20、CD23以及膜表面或胞漿內kappa和lambda輕鏈被認為是必需的標志物，而CD10、CD43、CD79b、CD81、CD200和ROR1被認為是用于與其他小B細胞淋巴瘤/白血病鑒別診斷的附加靶點。
除了del(11q)、del(13q)、del(17p) 和12號染色體三體評估，TP53突變分析、免疫球蛋白基因重鏈可變區(qū)（IGHV））體細胞超突變（SHM）分析和B細胞受體亞型分析（子集#2表達模式）對于CLL/SLL的全面預后評估都是必需的。
在靶向治療的背景下，附加檢測核型復雜性和BTK、PLCG2、BCL2突變狀態(tài)是值得的。IGHV突變和TP53異常，同年齡、臨床分期、β2-微球蛋白水平，都包含在CLL國際預后指數(shù) （CLL-IPI）中。早期 CLL/SLL的國際預后評分（IPS-E）包括IGHV突變狀態(tài)、絕對淋巴細胞計數(shù) >15 × 109 /L和存在可觸及淋巴結。關于轉化，建議使用術語“Richter轉化”而不是“Richter綜合征”。
鑒于其異質性，B幼淋巴細胞白血?。˙-PLL）在WHO-HAEM4R中存在，在WHO-HAEM5中去除。既往被標記為B-PLL的病例包括：
（1）套細胞淋巴瘤的一種變異型，其特征是存在IGH::CCND1；
（2）CLL/SLL的幼淋巴細胞進展，定義為CD5陽性非套細胞B細胞腫瘤，外周血和/或骨髓中的幼淋巴細胞 >15%；
（3）其他病例，現(xiàn)在被歸類為“具有明顯核仁的脾臟B細胞淋巴瘤/白血病”。
脾臟B細胞淋巴瘤和白血病：術語“具有明顯核仁的脾臟B細胞淋巴瘤/白血病”取代了“毛細胞白血病變異型”和“CD5陰性B細胞幼淋巴細胞白血病”
WHO-HAEM5中的脾B細胞淋巴瘤和白血病家族包括毛細胞白血?。℉CL）、具有明顯核仁的脾B細胞淋巴瘤/白血?。⊿BLPN）、脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤（SDRPL）和脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）（圖1）。與WHO-HAEM4R不同，SBLPN和SDRPL為兩種疾病類型，前者的命名發(fā)生了變化。
毛細胞白血?。℉CL）是一種成熟的B細胞腫瘤，具有獨特的臨床病理特征，≥95%的病例有BRAF p.V600E（NP_004324.2）體細胞突變。其他脾臟小B細胞淋巴瘤通常缺乏BRAF突變。
新疾病類型具有明顯核仁的脾臟B細胞淋巴瘤/白血?。⊿BLPN，splenic B-cell lymphoma/leukaemia with prominent nucleoli）取代了之前的術語“毛細胞白血病變異型”；盡管白血病細胞可能部分類似于毛細胞白血病的“毛細胞”，這種細胞增殖在生物學上與HCL 不同。
此外，根據(jù)WHO-HAEM4R，SBLPN還吸收了之前稱為CD5陰性B幼淋巴細胞白血?。˙-PLL）的所有病例。雖然文獻數(shù)據(jù)不能直接外推到新的疾病類型，但可以說SBLPN很少見，約占慢性淋巴惡性腫瘤的0.4%，主要影響老年患者。腫瘤細胞具有明顯的核仁，并且 HCL標記物CD25、膜聯(lián)蛋白A1、TRAP、CD123均呈陰性。SBLPN在臨床上比HCL更具侵襲性，并且對克拉屈濱單藥治療具有耐藥性。最近研究顯示，克拉屈濱與利妥昔單抗或苯達莫司汀聯(lián)合使用，敏感性有所提高。
脾彌漫性紅髓小B細胞淋巴瘤 （SDRPL，splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma）具有與HCL和SBLPN重疊的一些特征，但可以通過仔細評估形態(tài)學和免疫表型來區(qū)分。流式細胞術中CD200平均熒光強度（MFI）/CD180 MFI比值<0.5 更傾向于診斷SDRPL而非HCL、SMZL、SBLPN。這些疾病類型可以通過脾臟病理檢查得到最好的區(qū)分； 在無脾切除標本的情況下，骨髓檢查顯示SDRPL的典型特征是竇內生長為主的模式，而SMZL和SBLPN在骨髓中具有更多樣化的生長模式，HCL顯示典型的伴網(wǎng)狀纖維化的彌漫性生長。然而，在無脾切除標本的情況下，通常無法區(qū)分。
圖1. 脾臟B細胞淋巴瘤各類型之間的關系總結，WHO分類第4版修訂版（WHO-HAEM4R）和目前第5版（WHO-HAEM5）的命名和定義
部分既往歸類為B幼淋巴細胞白血病的病例實際代表（母細胞樣）套細胞淋巴瘤（WHO-HAEM4R中已提到）或CLL的幼淋巴細胞進展。在WHO-HAEM4R 中歸類為CLL/SLL伴≥ 15%幼淋巴細胞的病例，現(xiàn)在被歸類為CLL幼淋巴細胞進展；在WHO-HAEM5中 <15% 幼淋巴細胞的病例仍然是CLL/SLL。其余病例現(xiàn)更名為 “具有明顯核仁的脾臟B細胞淋巴瘤/白血?。⊿BLPN）”。后者吸收了以前歸類為毛細胞白血病變異型（HCLv）的病例和非常罕見的具有相似形態(tài)學特征的脾邊緣區(qū)淋巴瘤病例。需要注意的是，無脾切除標本的情況下，不能總是區(qū)分各種疾病類型。
淋巴漿細胞淋巴瘤：IgM很重要
WHO-HAEM5定義了兩種淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）亞型，最常見的是IgM-LPL/Waldenstr?m巨球蛋白血癥（WM）。
非WM型LPL約占LPL的5%，包括：
（1）具有IgG或IgA單克隆蛋白的病例，
（2）非分泌型LPL，
（3）無骨髓受累的IgM LPL。
IgM-LPL/WM分為兩個分子亞群，根據(jù)是否存在MYD88 p.L265P（NP_002459.2）突變，上述突變認為是絕大多數(shù)LPL（>90%）中的標志性驅動突變。MYD88 p.L265P突變可能有助于困難病例的鑒別診斷。
LPL與具有漿細胞樣分化的淋巴結和結外邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）和漿細胞（多發(fā)性）骨髓瘤相比，后兩種疾病類型通常缺乏MYD88 p.L265P突變，除MZL的罕見病例可見此突變。
CXCR4突變發(fā)生于所有LPL的高達40%病例中，通常與MYD88突變同時發(fā)生。建議對考慮使用BTK抑制劑治療的患者進行CXCR4突變分析，因為這種遺傳背景不僅與較短的治療時間相關，而且尤其與對伊布替尼治療的耐藥性相關。
邊緣區(qū)淋巴瘤：細胞遺傳學和突變譜因解剖部位而異，皮膚MZL作為獨立類型
粘膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)淋巴瘤（EMZL）和淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）在WHO-HAEM4R中為不同的疾病類型，在WHO-HAEM5相同。
兒童淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤 （pNMZL）從淋巴結邊緣區(qū)淋巴瘤下的一個亞型升級為一個單獨的疾病類型。盡管它顯示出與兒童濾泡性淋巴瘤的重疊特征，但目前發(fā)表的證據(jù)被認為不足以將這兩種惰性兒童疾病歸為一個家族。
原發(fā)性皮膚邊緣區(qū)淋巴瘤（PCMZL）因為它獨特的臨床病理特征，在WHO-HAEM5中也被指定為一個單獨的疾病類型。
EMZL、NMZL和PCMZL具有重疊的組織學和免疫表型特征：腫瘤細胞是成熟的小B細胞，通常CD5和CD10陰性。漿細胞分化很常見，并且通常與反應性淋巴濾泡并存。然而，盡管有一些共同特征，但它們具有不同的病因和發(fā)病機制，并且在不同解剖部位出現(xiàn)的 EMZL之間存在進一步差異。3號和18號染色體三體在所有類型中都很常見。染色體2p和6p的增加以及1p和6q的丟失在NMZL中很常見；然而，6p的增加和6q的丟失僅在眼附在胃和肺EMZL中常見，但在其他部位很少見。相反，在PCMZL或NMZL中未檢測到常見基因融合或重排。
EMZL和NMZL的基因突變譜不同。此外，在不同解剖部位出現(xiàn)的EMZL之間存在顯著遺傳差異（圖2）：
眼附屬器EMZL通常顯示TNFAIP3 突變/缺失
唾液腺EMZL顯示常見GPR34突變
大多數(shù)甲狀腺EMZL攜帶CD274、TNFRSF14和/或TET2的有害突變
PCMZL常顯示FAS突變。KMT2D、PTPRD、NOTCH2、KLF2和其他體細胞變異在NMZL中很常見，但在EMZL中并不常見。
更好地明確這些淋巴瘤的潛在分子遺傳學變化可能會為優(yōu)化治療選擇提供機會。
圖2. 不同部位的結外邊緣區(qū)淋巴瘤（EMZL）的病因和重現(xiàn)性遺傳學異常
一個重要的臨床應用是BIRC3::MALT1識別對根除幽門螺桿菌無效的胃EMZL病例。由于許多與不同部位EMZL相關的基因尚未被統(tǒng)一研究，因此僅介紹了對理解EMZL發(fā)病機制至關重要的重現(xiàn)性遺傳學變化。代表各部位的方框的高度并不反映相應淋巴瘤的發(fā)生頻率。trans：易位，mut：突變，del：缺失。
濾泡性淋巴瘤（FL）：從經(jīng)典分級到生物學分組
濾泡性淋巴瘤家族包括濾泡性淋巴瘤、原位濾泡性B細胞腫瘤（ISFN）、兒童FL和十二指腸型FL。WHO-HAEM5中的后三種疾病類型無重大更新。
相比之下，濾泡性淋巴瘤經(jīng)歷了重大修訂。絕大多數(shù)FL（85%）至少具有部分濾泡生長模式，由中心細胞和中心母細胞組成，并帶有與IGH::BCL2融合相關的t(14;18)(q32;q21) 易位；這些現(xiàn)在被稱為經(jīng)典FL（cFL），并與兩個以下相關的亞型/組區(qū)分，即濾泡性大B細胞淋巴瘤（FLBL）和具有不常見特征的 FL（uFL）。
在WHO-HAEM5中，cFL的FL分級不再強制。這一決定是在進行廣泛討論和文獻評估后做出的，基于分級的可重復性以及在現(xiàn)代治療模式下分級對個體患者的臨床意義并不可靠。重現(xiàn)性差可能由多種原因造成，包括取樣（完全淋巴結切除對比穿刺活檢）、中心母細胞的識別、計數(shù)方法。由于FL的分級是基于每個高倍視野（HPF）的中心母細胞計數(shù)，因此挑戰(zhàn)之一是缺乏對 HPF 的一致定義。多年來，即使均使用40倍顯微鏡物鏡（400倍放大倍率）時，在相同的放大倍數(shù)下，視野也發(fā)生了變化。其他影響重現(xiàn)性的負面因素包括，對中心母細胞的形態(tài)譜缺乏共識、使用傳統(tǒng)計數(shù)方法。1、2和3A級FL患者的臨床結果似乎沒有顯著差異。目前，在世界各地，患者在臨床試驗內外均采用類似的方案進行治療。雖然已經(jīng)嘗試通過數(shù)字程序或免疫組織化學數(shù)據(jù)來提高可重復性，但尚未將此類方法與患者結果進行比較。因此，將它們納入WHO-HAEM5為時過早。綜上，出于組織病理學和臨床原因，在cFL亞型中將FL分級設為可選是適時的。
3A級cFL病例可能罕見顯示局灶性或廣泛的彌漫性生長模式。在WHO-HAEM4R中，此類病例的推薦診斷為“DLBCL伴濾泡性淋巴瘤”，盡管通常不存在成片分布的大細胞。目前，尚不確定此類病例是否應該更好地歸類為cFL或DLBCL。因此，個體患者的治療決策不應僅基于病理信息，而應在多學科討論后決定，并等待研究來確定更客觀的預測臨床過程的標準。FLBL亞型在很大程度上等于WHO-HAEM4R FL 3B級，為了在整個分類中保持一致而進行了重命名。
新引入的uFL亞型包括兩個與cFL明顯不同的亞型：一個具有“母細胞樣”或“大中心細胞”變異型細胞學特征，另一個以彌漫性生長模式為主。具有“母細胞樣”或“大中心細胞”細胞學特征的FL更頻繁地表現(xiàn)出變異型的免疫表型和基因型，并且可能表現(xiàn)出更差的生存。它們需要與具有IRF4重排的大B細胞淋巴瘤相鑒別。以彌漫性生長模式為主的FL經(jīng)常表現(xiàn)為腹股溝區(qū)大腫塊，并與CD23表達、IGH::BCL2融合缺失相關，常見STAT6突變、1p36缺失TNFRSF14突變。將此類病例與cFL分開將有助于闡明疾病的生物機制，從而在未來的分類中做出更好的定義。
套細胞淋巴瘤：改進的危險分層
WHO-HAEM5將套細胞腫瘤分為三個單獨的章節(jié)。
原位套細胞腫瘤（ISMCN）很少見，通常是偶然發(fā)現(xiàn)的。它表示攜帶IG::CCND1 融合的B細胞在淋巴濾泡的套區(qū)定植，導致細胞周期蛋白D1過表達。與t(11;14)(q13;q32) 相關的IGH::CCND1融合是套細胞淋巴瘤（MCL）的遺傳標志，存在于≥95%的病例（即細胞周期蛋白D1陽性MCL亞型）中。有時，IGK或IGL是CCND1的易位伙伴。偶有高表達細胞周期蛋白D1但FISH未顯示CCND1重排的MCL病例中，基因組研究揭示了IGK或IGL增強子與CCND1的隱匿重排。在細胞周期蛋白D1表達和CCND1重排均呈陰性的一小部分MCL中（即細胞周期蛋白D1陰性MCL亞型），CCND2、CCND3或CCNE重排已被確定為細胞周期失調的另類機制。
近年來，由于治療方法的進展，MCL患者的中位總生存期顯著增加。因此，不同預后亞組的識別變得非常有意義。高風險MCL廣泛可用且最成熟的生物標志物包括：細胞形態(tài)學（多形性或母細胞樣外觀）、高Ki67增殖指數(shù)、p53表達、TP53突變。
非淋巴結MCL（nnMCL）的特點是血液、骨髓和脾臟受累，很少或沒有淋巴結腫大，大多無癥狀，與MCL相比，臨床結果更好。
在生物學上，nnMCL與MCL的不同之處在于：
(i) 缺乏SOX11表達、低Ki67指數(shù)和常缺乏CD5表達；
(ii) IGHV基因片段的使用差異、 IGHV1-8基因的偏好使用、更高的體細胞超突變負荷；
(iii) 更少的遺傳學改變、罕見復雜基因組改變。
高級別轉化：向前
WHO-HAEM5首次包含一個部分，描述惰性B細胞淋巴瘤的高級別轉化，包括已知基因和驅動基因發(fā)生率的總結。
大B細胞淋巴瘤：新名稱和新總稱
大B 細胞淋巴瘤家族包括一系列腫瘤。盡管這些細胞通常由具有圓形至卵形細胞核和泡狀染色質的中型至大型細胞組成，但具有中型細胞和母細胞的病例也可能符合該家族的診斷標準。這些需要與形態(tài)學上相似的其他疾病類型區(qū)別，例如套細胞淋巴瘤的母細胞變異型、淋巴母細胞白血病/淋巴瘤。
圖3. 大B細胞淋巴瘤（LBCL）各類型之間的關系總結，WHO分類第4版修訂版（WHO-HAEM4R）和目前第5版（WHO-HAEM5）的命名和定義
*“罕見B細胞淋巴瘤”是指那些滿足特定疾病的臨床病理定義，同時伴MYC和BCL2雙重排的腫瘤。例如液體超負荷相關的大B細胞淋巴瘤、罕見的濾泡性淋巴瘤。R：重排，G：胚系（未重排）。
彌漫性大B細胞淋巴瘤，非特指型（DLBCL，NOS）是最常見的疾病類型，定義為：上述描述的大細胞形態(tài)、成熟B細胞表型、不滿足某種特定大B細胞淋巴瘤的診斷標準。DLBCL，NOS包含一組形態(tài)學和分子學具有異質性的淋巴瘤。由于大多數(shù)DLBCL，NOS的分化和成熟機制發(fā)生于生發(fā)中心（GC），因此先前在WHO-HAEM4R中定義的兩種主要亞型繼續(xù)適用。生發(fā)中心B細胞型（GCB）具有與GC起源細胞（COO）相關的基因表達譜（GEP），常見 t(14;18)(q32;q21) 而形成IGH::BCL2，基因突變有助于GC發(fā)育、GC暗區(qū)和亮區(qū)轉變、微環(huán)境相互作用，例如EZH2、GNA13、MEF2B、KMT2D、TNFRSF14、B2M和 CREBBP。活化B細胞型（ABC）亞型來源于離開GC或GC后起源的細胞，具有生發(fā)中心后或早期漿母細胞表型。它的特點是依賴于BCR信號和NFκB活性，大多數(shù)GC標記呈陰性，并表達IRF4/MUM1。它富含BCR通路突變，例如MYD88（主要是p.L265P）、CD79B、PIM1，以及阻斷B細胞分化程序的遺傳學改變，例如BCL6重排和PRDM1/BLIMP1突變/缺失。建議繼續(xù)區(qū)分GCB/ABC（GCB/非GCB），雖然在臨床試驗之外COO分層的臨床影響相對有限。 盡管IHC模型方法顯然不能識別“未分類”的GEP類別，且與GEP存在一致性問題，它們在常規(guī)臨床實踐中仍廣泛應用。
來自二代測序研究的最新數(shù)據(jù)說明DLBCL，NOS具有異質性分子譜；在DLBCL中，具有大約150個重現(xiàn)性的遺傳驅動突變；這些基因中，每個患者平均約有8%的基因發(fā)生突變。有趣的是，盡管測序方法和聚類算法不同，DLBCL，NOS的遺傳圖譜可用于亞分類，且各方法具有廣泛的一致性，表明潛在的疾病生物機制可以通過突變分析獲得。一些遺傳學亞組具有與FL或MZL部分重疊的突變譜，提示這些低級別淋巴瘤的轉化或其早期發(fā)病機制中的共同路徑。然而，到目前為止，關于DLBCL，NOS遺傳驅動因素的推薦基因簇和臨床意義尚未形成統(tǒng)一概念，還不能建立一個統(tǒng)一的DLBCL，NOS遺傳框架。此外，這些基因簇對疾病預后的影響以及是否能作為靶向治療的基礎目前尚不清楚，需要等待來自臨床試驗的證據(jù)。因此，在WHO-HAEM5中引入分子分類時機尚未成熟。
WHO-HAEM5將DLBCL，NOS和其他17個疾病類型定義為“大B細胞淋巴瘤”（表1和圖3）。對于這些疾病中的大多數(shù)，與WHO-HAEM4R相比，生物學概念和診斷策略基本保持不變。然而，為了保持一致，一些疾病的名稱被修改，從“彌漫大B細胞淋巴瘤”變?yōu)椤按驜 細胞淋巴瘤”，因為注意到在某些疾病類型中，彌漫性生長模式不明顯/不存在或無法評估（例如，纖維蛋白相關大B細胞淋巴瘤或液體超負荷相關大B細胞淋巴瘤）。
在WHO-HAEM4R中，具有MYC和BCL2和/或BCL6雙重排的高級別B細胞淋巴瘤，在概念上已進行了重定義和再分配。認識到它們形態(tài)學多樣，但暗區(qū)生物學特征和基因表達均一，WHO-HAEM5將重新命名了彌漫大B細胞淋巴瘤/高級別B細胞淋巴瘤伴MYC和BCL2重排（DLBCL/HGBL-MYC/BCL2），包括存在MYC重排且BCL2重排的腫瘤，這些腫瘤可能由大細胞或中等大小細胞或母細胞組成（圖4）。因此，在確定遺傳結構后，可以維持腫瘤的主要形態(tài)學分類。這組病例形成了一個同質性的疾病類型，具有獨特的GC基因表達譜，與FL 和分子學GC樣的DLBCL亞群有密切的關系。
此外，DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 (MHG, DHITsig) 的基因表達特征與伯基特淋巴瘤 (BL) 顯著重疊。相比之下，具有MYC和 BCL6雙重排的淋巴瘤代表了更多樣化的譜系，具有不同的基因表達譜和突變譜，與 DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 明顯不同。 因此，這些病例被排除在DLBCL/HGBL-MYC/BCL2疾病類型之外，目前根據(jù)其細胞形態(tài)學特征被分類為DLBCL，NOS 或HGBL，NOS的亞型（圖 4）。
高級別B細胞淋巴瘤伴11q異常（HGBL-11q），既往在WHO-HAEM4R中被稱為Burkitt 樣淋巴瘤伴11q異常，是一種MYC重排陰性的侵襲性成熟B細胞淋巴瘤，其形態(tài)類似于伯基特淋巴瘤（BL）或具有中等大小或母細胞樣外觀，免疫表型（CD10 、BCL6 、BCL2-）和/或基因表達譜（GEP）類似于BL，存在特征性染色體11q增加/丟失。11q24qter丟失比著絲粒增加更特異，但少見情況下被拷貝數(shù)中性雜合性缺失代替。最近的研究也證實，除了基因組失衡的模式外，HGBL-11q突變譜與BL不同，與GCB型DLBCL更相似。值得注意的是，影響ID3-TCF3復合物（BL的分子標志之一）的基因組改變很少見于HGBL-11q。因此，對于缺乏MYC重排的具有Burkitt樣外觀的淋巴瘤，應檢測11q增加/缺失模式（圖4）。需注意，由特殊的11q增加/丟失模式定義的HGBL-11q，與DLBCL/HGBL-MYC/BCL2相比，形態(tài)譜更嚴格。
免疫豁免部位的大B細胞淋巴瘤（LBCL）是WHO-HAEM5中引入的一個新總稱，用于定義發(fā)生于免疫功能正常人群的一組具有共同生物學特征的原發(fā)侵襲性B細胞淋巴瘤，原發(fā)部位包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、玻璃體視網(wǎng)膜和睪丸。這個新的分類將以前的原發(fā)CNS-DLBCL與既往包含在DLBCL, NOS中的玻璃體視網(wǎng)膜DLBCL、睪丸DLBCL結合在一起。它們發(fā)生于由各自的解剖結構（例如，血腦、血視網(wǎng)膜、血睪丸屏障）和各自部位內的免疫調節(jié)系統(tǒng)所創(chuàng)造的免疫庇護所中，共享免疫表型和分子特征（表4）。關于這類腫瘤的信息正在迅速積累：似乎在其他部位（如乳房和皮膚）出現(xiàn)的一些淋巴瘤也共享部分特征。因此，這組“免疫豁免部位的大淋巴瘤”在將來可能會擴充。
表4. 免疫豁免部位的原發(fā)大B細胞淋巴瘤的獨特特征
液體超負荷相關大B細胞淋巴瘤是 WHO-HAEM5大B細胞淋巴瘤列表中的新成員，與原發(fā)性滲出性淋巴瘤 (PEL) 不同。該疾病類型已在第5版WHO胸部腫瘤分類中以“PEL 樣淋巴瘤”或“非HHV8相關PEL樣淋巴瘤”的名稱簡要提及。患者通常是成年人，主要是老年人，無潛在的免疫缺陷，主要表現(xiàn)為僅體腔受累，最常見的是胸膜腔?；颊叱Ｓ袑е乱后w超負荷的基礎疾病，如慢性心力衰竭、腎衰竭、蛋白質丟失性腸病、肝衰竭/肝硬化。腫瘤性大細胞表現(xiàn)出成熟的B細胞而非漿母細胞免疫表型。KSHV/HHV8呈陰性，而EBV在13~30%的病例中呈陽性，基因譜與原發(fā)性滲出性淋巴瘤（PEL）有本質區(qū)別。預后似乎不錯，是區(qū)別于PEL的另一個原因。
縱隔灰區(qū)淋巴瘤（MGZL）是一種B細胞淋巴瘤，具有原發(fā)縱隔B細胞淋巴瘤（PMBL） 和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）的重疊特征，尤其是結節(jié)硬化性CHL（NSCHL）?？紤]到具有這些特征的淋巴瘤僅發(fā)生于縱隔，屬于單一生物學特征的腫瘤，跨越從CHL到PMBL的形態(tài)學和免疫表型譜，因此MGZL取代了WHO-HAEM4R中的術語“B細胞淋巴瘤，具有介于DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的特征，無法分類”。目前的證據(jù)表明，具有與MGZL相似的形態(tài)學和免疫表型特征但發(fā)生在縱隔外且未累及縱隔的病例具有不同的基因表達譜和 DNA改變。因此，這些病例最好歸類為 DLBCL、NOS。
高級別B細胞淋巴瘤，NOS（HGBL，NOS）代表侵襲性成熟B細胞淋巴瘤，由中等大小或母細胞組成，不符合其他明確定義的疾病?；贜GS的突變譜和基因表達特征分析表明，HGBL，NOS是一個異質性類別，還包括具有MYD88、CD79B、TBL1XR1突變的活化B 細胞淋巴瘤。最常見突變?yōu)镵MT2D（43%）和TP53（30%）。據(jù)報道，通過GEP，大多數(shù) HGBL，NOS病例被歸入“未分類”組，其余則不同地歸入其他組。有趣的是，基因表達譜顯示54%的HGBL，NOS具有LBCL/HGBL伴MYC/BCL2的“雙打擊”基因表達特征 (DHITsig)，盡管缺乏這些基因重排。
伯基特淋巴瘤：EBV很重要
WHO-HAEM5中伯基特淋巴瘤（BL）的定義基本保持不變，將BL描述為一種侵襲性成熟B細胞腫瘤，由中等大小的細胞組成，具有生發(fā)中心B細胞表型CD10 、BCL6 、BCL2-/弱、高Ki67指數(shù)（>95%）和IG::MYC重組（圖4）。盡管既往已經(jīng)認識到三種BL亞型（“地方性”、“非地方性或散發(fā)性”和“免疫缺陷相關”），但最近的數(shù)據(jù)表明，基于分子特征可以將EBV陽性BL和EBV陰性BL分成獨立的生物學類型，而不考慮流行病學背景和地理位置，因此取代了流行病學亞型。
EBV感染在早期發(fā)病機制中起著重要作用，導致B細胞逃避凋亡。不斷有證據(jù)表明BL發(fā)病的雙重機制：病毒驅動與突變，取決于EBV狀態(tài)。EBV陽性和EBV陰性BL均存在影響通路的編碼突變，例如BCR和PI3K信號傳導、細胞凋亡、SWI/SNF復合物、GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體，G protein-coupled receptors）信號傳導。與EBV陰性BL相比，EBV陽性BL顯示出更多的體細胞超突變，尤其是在靠近轉錄起始位點的非編碼序列中；驅動突變較少，特別是在細胞凋亡通路；編碼轉錄因子TCF3或其抑制物ID3的基因突變更少。為了認可近期對BL生物學的見解，WHO-HAEM5建議區(qū)分兩種亞型，即EBV陽性BL與EBV陰性BL。
圖4. 根據(jù)MYC、BCL2、BCL6重排和復雜的11q增加/缺失模式對侵襲性B細胞淋巴瘤分類，WHO-HAEM5中的分類方法
HGBL：高級B細胞淋巴瘤，R：重排，G：胚系（未重排）。
KSHV/HHV8相關B細胞淋巴增殖和淋巴瘤
WHO-HAEM5認可與卡波西肉瘤皰疹病毒/人類皰疹病毒8型（KSHV/HHV8）感染相關的淋巴增殖全系列疾病，與其他現(xiàn)今被認為與KSHV/HHV8有關的術語相似，以適應血液病理學家和病毒學家的常見做法。這些淋巴增殖包括KSHV/HHV8相關的多中心Castleman?。↘SHV/HHV8-MCD）[涵蓋在“B細胞為主的腫瘤樣病變”類別下]、嗜生發(fā)中心性淋巴增殖性疾?。↘SHV/HHV8-GLPD）、原發(fā)性滲出性淋巴瘤（PEL）、腔外PEL（EC-PEL）、KSHV/HHV8陽性彌漫大B細胞淋巴瘤（KSHV/HHV8-DLBCL）。
PEL/EC-PEL和KSHV/HHV8-DLBCL常見于HIV患者，但也可見于其他免疫缺陷背景。相比之下，KSHV/HHV8-GLPD在沒有明顯免疫缺陷的老年患者中更為普遍，盡管在HIV陽性個體中也有報道。
此外，KSHV/HHV8-MCD可見于HIV陽性和HIV陰性患者，但后者總體年齡較大。按照WHO-HAEM5中的定義，通?？梢灾苯釉\斷各種KSHV/HHV8相關疾病的典型病例。然而清楚的是，KSHV/HHV8相關疾病的形態(tài)學和臨床范圍比以前認識的更廣泛。
此外，有些患者的臨床、組織學和病毒特征（KSHV/HHV8伴或不伴EBV）在不同疾病類型之間有重疊。觀察到不同KSHV/HHV8相關病變的同時和異時表現(xiàn)以及部分病例具有多個疾病的形態(tài)學和/或臨床特征，支持以下觀點，即這些模棱兩可的病例可能是由KSHV/HHV8的獨特生物學引起的，當前的疾病定義標準未充分涵蓋。例如，區(qū)分淋巴結的腔外PEL和KSHV/HHV8陽性DLBCL是困難的且可能主觀的。WHO-HAEM5承認其定義的局限性。雖然正在等待更多支持疾病類型之間生物學界限的數(shù)據(jù)，但建議對具有挑戰(zhàn)性的病例，應在多學科環(huán)境中決定分類和最佳治療。
與免疫缺陷和失調相關的淋巴增殖和淋巴瘤：一種新的排序模式
WHO-HAEM5對免疫缺陷相關淋巴增殖性疾病的分類進行了重大修改（圖5）。
表5. 免疫缺陷/失調背景下的淋巴增殖和淋巴瘤的三部分命名法
在以前的分類中，這些疾病根據(jù)它們出現(xiàn)的疾病背景進行分組，并在單獨的章節(jié)中進行了討論：原發(fā)性免疫缺陷、HIV感染、移植后、其他醫(yī)源性免疫缺陷。多年來，這種方法在支持臨床決策以及作為轉化和基礎研究的基石很有價值。從這種方法中獲得的知識支持這樣一種觀點，即許多疾病的形態(tài)特征和部分生物學特點重疊，并且免疫缺陷的范圍比既往認識的更廣泛。因此，根據(jù)2015年血液病理學會和歐洲血液病理學會組織的免疫缺陷和失調研討會提出的統(tǒng)一命名法，認為應適時引入一個總體框架和標準化命名法，以涵蓋免疫功能障礙的不同情況。該框架旨在將注意力集中在共同的組織學和病理學特征上，并適應特定病變與特定臨床和/或治療后果的不同因果關系。
新的標準化命名法建立在綜合診斷方法的基礎上，將所有相關數(shù)據(jù)合并到報告系統(tǒng)中，如下所示（表5）：
1) 根據(jù)公認的標準和術語進行組織學診斷；和
2) 存在或不存在一種或多種致癌病毒；和
3) 臨床環(huán)境/免疫缺陷背景。
該命名法解決了不同免疫缺陷背景中相似病變的術語和診斷標準的不一致，可能會改善多學科團隊之間的溝通，以引導合適的臨床管理和研究，并促進該領域新興知識的整合。 由于相同的病理類型，例如多形性淋巴增殖性疾病，在不同的免疫缺陷/失調環(huán)境中不一定具有相同的發(fā)病機制或臨床行為，強調將免疫缺陷/失調環(huán)境作為三部分命名法的必要部分。
免疫缺陷背景的新類型繼續(xù)得到認可。用于治療實體瘤和血液腫瘤的綜合化療已被廣泛接受為免疫缺陷的潛在原因。然而，目前尚不清楚哪種綜合化療方案會帶來這種風險，以及這種風險會持續(xù)多久。
此外，隨著新型免疫調節(jié)劑的使用越來越多，出現(xiàn)了意料之外的免疫功能障礙類型，例如，CAR-T細胞和/或免疫檢查點抑制劑治療后。免疫衰老是另一種知之甚少且尚無法定義或排除的情況；因此，使用任意年齡作為分界點沒有科學依據(jù)。所有這些新興概念都對術語“免疫缺陷”的充分性提出質疑，該術語沒有展現(xiàn)免疫抑制的廣度、深度、表型差異，及免疫細胞亞群失調的環(huán)境。 因此，WHO-HAEM5已采用“免疫缺陷/失調”（IDD）作為涵蓋這一不斷擴大的疾病譜的首選術語。
與胚系突變相關的原發(fā)性免疫缺陷已被國際免疫學會聯(lián)合會重新命名為“免疫出生錯誤”（IEI，inborn error of immunity），這是WHO-HAEM5采用的術語。IEI患者可能會出現(xiàn)特定IEI的特定類型的淋巴細胞增殖，也有在獲得性IDD中描述的增殖。增殖的類型和頻率在很大程度上取決于胚系突變相關IEI的免疫失調。鑒于與其他IDD的重疊，IEI相關淋巴增殖和淋巴瘤已被納入“與免疫缺陷和失調相關的淋巴增殖和淋巴瘤”的總體框架和命名中。
IDD相關淋巴增殖和淋巴瘤的新分類方法影響了WHO單獨章節(jié)中描述的其他淋系疾病類型。這尤其適用于EBV起決定性作用或重要作用的診斷，包括EBV陽性DLBCL、淋巴瘤樣肉芽腫病和CHL。在WHO-HAEM5中，已盡可能地在這些類別之間協(xié)調診斷標準，同時承認某些術語是武斷的。例如，是否應該根據(jù)推測的免疫衰老，將攜帶EBV的DLBCL老年患者診斷為EBV DLBCL或DLBCL，EBV ，在IDD背景下？這些疾病界限的澄清有待更多的臨床病理數(shù)據(jù)和對疾病發(fā)病機制的更多了解，將基于證據(jù)對分類進行改進。
霍奇金淋巴瘤：CHL明確定義，與模仿者鑒別；NLPHL正在走向尚未到達NLPBCL
經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）包括一組源自生發(fā)中心B細胞的B細胞腫瘤，其特征是少量腫瘤細胞嵌入富含免疫細胞的反應性微環(huán)境中。
診斷性霍奇金和Reed-Sternberg（HRS）大細胞特征性地顯示有缺陷的B細胞編譯。HRS細胞的診斷免疫表型與WHO-HAEM4R保持不變；結節(jié)硬化型（NSCHL）、混合細胞型（MCCHL）、富于淋巴細胞型（LRCHL）和淋巴細胞消減型（LDCHL）的標準也保持不變。在現(xiàn)代治療方案下，這些亞型已大部分失去與預后的相關性。然而，描述這些亞型以支持流行病學和轉化研究仍然具有價值，因為特定的亞型與不同的臨床特征和生物機制有關。雖然自上個世紀以來基本描述沒有發(fā)生實質性變化，但 WHO-HAEM5包括一個關于CHL病因學和發(fā)病機制的綜合部分，特別是納入了關于微環(huán)境在調節(jié)疾病中的關鍵作用的新數(shù)據(jù)。最近的生物學使人們認識到不斷擴大的陷阱、灰色區(qū)域、模仿者，其中包括淋巴結濾泡輔助T細胞淋巴瘤和免疫缺陷/失調環(huán)境中可能含有EBV陽性HRS樣細胞的淋巴增殖性疾病。因此，在IDD情況下診斷CHL應謹慎；這同樣適用于僅結外CHL樣淋巴增殖。
WHO-HAEM5繼續(xù)將結節(jié)性淋巴細胞為主的霍奇金淋巴瘤（NLPHL）列在霍奇金淋巴瘤家族下；NLPHL（霍奇金淋巴瘤）的現(xiàn)有術語得以保留，以免干擾正在進行的臨床試驗。然而，NLPHL可能更準確地稱為“結節(jié)性淋巴細胞為主的B細胞淋巴瘤”，因為腫瘤細胞具有功能性B細胞編譯，因此該術語現(xiàn)在被認為可以接受，以準備未來最終采用新命名法。
NLPHL的一個重要問題是識別不同的生長模式，與T細胞/組織細胞豐富型大B細胞淋巴瘤（THRLBCL) 難以區(qū)分（表6）。這些模式可出現(xiàn)在所有年齡組。在回顧性分析中，謀些變異模式（模式C、D和E）與更具侵襲性的臨床行為相關，因此可能反映了腫瘤的自然發(fā)生和進展。在某些情況下，可能無法明確區(qū)分NLPHL E型和THRLBCL，因為這兩種疾病都處于晚期臨床階段。小活檢組織尤其難以區(qū)分，因為它們可能不具有代表性。
表6. NLPHL的免疫形態(tài)學生長模式
漿細胞腫瘤與其他具有副蛋白的疾?。盒骂愋停瑥腁ESOP到TEMPI
WHO-HAEM5相對于WHO-HAEM4的進步，漿細胞腫瘤的部分認可了新的疾病類型，并進行了結構修改。新類型包括具有腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病（MGRS）、冷凝集素病（CAD）、TEMPI綜合征（WHO-HAEM4R中的一個臨時疾病類型，其特征是毛細血管擴張、促紅細胞生成素升高和紅細胞增多、單克隆免疫球蛋白病、腎周積液、肺內分流）、AESOP 綜合征（adenopathy and extensive skin patch overlying a plasmacytoma，淋巴結腫大和廣泛皮膚斑塊伴漿細胞瘤）?；诟钡鞍最愋秃图膊∝摵梢呀?jīng)重新分類。CAD、IgM和非IgM MGUS、MGRS被歸為單克隆免疫球蛋白病，單克隆免疫球蛋白沉積異常的疾病被歸為一類。重鏈?。℉CD）現(xiàn)在包含在漿細胞腫瘤部分。
冷凝集素?。–AD）是一種自身免疫性溶血性貧血，由單克隆冷凝集素介導，由潛在克隆性B細胞淋巴增殖驅動，且B淋巴細胞增殖不符合B細胞淋巴瘤診斷標準。這種罕見疾病的年發(fā)病率估計為百萬分之1-1.8；在寒冷國家的患病率高出四倍。具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白?。∕GRS）代表漿細胞或B細胞增殖不符合公認的惡性腫瘤標準，但分泌的單克隆免疫球蛋白或免疫球蛋白片段導致腎損傷。大約1.5%被歸類為MGUS的患者患有 MGRS。
IgM MGUS和非IgM MGUS的危險分層模型已更新。存在所有3個危險因素，包括：
（1）血清游離輕鏈比率異常，
（2）IgA或IgM型MGUS，
（3）血清M蛋白>1.5 g/dL，被認為是高風險。
這些患者20年的進展風險大約為50~60%，而當不存在任何危險因素時，風險僅為5%。TEMPI綜合征的診斷主要基于臨床和影像學檢查。在大多數(shù)情況下，骨髓無異常； 少數(shù)病例顯示紅細胞增生和少量輕鏈限制性漿細胞。AESOP綜合征患者的皮膚活檢顯示與周圍真皮粘蛋白相關的真皮血管彌漫性增生，淋巴結可表現(xiàn)出類似于Castleman病的特征。
新數(shù)據(jù)顯示，從前體狀態(tài)進展至漿細胞（多發(fā)性）骨髓瘤（PCM），涉及分支進化模式、新突變、腫瘤抑制基因的雙等位基因打擊、節(jié)段拷貝數(shù)變化。雖然1q21擴增通常是早期事件，但1q21的易位和更多的擴增出現(xiàn)于發(fā)病晚期。根據(jù)國際骨髓瘤工作組提出的修訂版多發(fā)性骨髓瘤國際分期系統(tǒng)對PCM進行分期。文中詳述了使用二代流式細胞術或免疫球蛋白基因重排二代測序檢測微小/可測量殘留病灶（MRD）以及PET/CT在評估PCM患者的預后和危險分層中的重要作用。
Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-022-01620-2
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