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肝素
NO. 115
今天繼續(xù)給大家介紹促凝血藥和抗凝血藥
白色或類白色結(jié)晶粉末，呈強酸性，易溶于水。化學(xué)式為C12H19NO20S3，由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成的粘多糖硫酸酯，含有大量硫酸基和負(fù)電荷，分子量在3000～40000之間。
肝素是由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生的，主要存在于肺、血管壁、腸黏膜等組織中，現(xiàn)在主要從牛肺或豬小腸黏膜提取。肝素主要在肝臟代謝為硫酸結(jié)合物，無活性代謝物。
3.作用特點：
無論在體內(nèi)還是體外，肝素都有強烈的抗凝血作用，主要通過增強抗凝血酶的活性，抑制凝血酶和其他凝血因子的活性來實現(xiàn)。肝素還具有抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗過敏、抗癌等多種生物活性。臨床上主要用于預(yù)防和治療各種血栓栓塞性疾病、彌散性血管內(nèi)凝血、心肌梗死等，以及在心血管手術(shù)、體外循環(huán)、血液透析等過程中維持血液的流動性。
研發(fā)背景
肝素是一種強效的抗凝血藥物，它的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用充滿了意外和戲劇性。肝素的發(fā)現(xiàn)可以追溯到1916年，當(dāng)時一位名叫麥克廉（Jay McLean）的醫(yī)學(xué)院二年級學(xué)生，在他的導(dǎo)師豪厄爾（W. H. Howell）的指導(dǎo)下，試圖從狗的臟器中提取一種促進凝血的物質(zhì)。然而，他卻意外地發(fā)現(xiàn)了一種從肝臟中提取出來的物質(zhì)，它不但不能促進凝血，反而能夠抑制凝血。這就是肝素的最初形態(tài)。
麥克廉將這個發(fā)現(xiàn)報告給了豪厄爾，后者經(jīng)過驗證后，認(rèn)為這是一種重要的發(fā)現(xiàn)，并將這種物質(zhì)命名為“肝素”，因為它是從肝臟中提取出來的。肝臟的希臘文為“Heper”，所以肝素也稱為“Heparin”。麥克廉在1922年以獨立作者身份發(fā)表了他的論文，介紹了肝素的抗凝作用和提取方法。
然而，麥克廉并沒有因此獲得應(yīng)有的榮譽和聲譽，因為外界普遍認(rèn)為是他的導(dǎo)師豪厄爾發(fā)現(xiàn)了肝素。這也導(dǎo)致了師徒之間的不和和爭議。直到1965年，《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）發(fā)表了社論“Jay McLean（1890-1957）：Discoverer of Heparin”，才一定程度上終結(jié)了爭議。
在麥克廉發(fā)現(xiàn)肝素之后，許多科學(xué)家開始對肝素進行進一步的研究和改進。其中最有影響力的是約伯斯（Erik Jorpes）和貝斯特（Charles H. Best）。約伯斯是一位瑞典生化學(xué)家，他在1935年成功地從牛肺中純化出了高效價的肝素，并促使其進入臨床應(yīng)用。貝斯特是一位加拿大生理學(xué)家，他曾經(jīng)與班廷（Frederick G. Banting）共同發(fā)現(xiàn)了胰島素，但卻沒有獲得諾貝爾獎。他在1937年從牛肺中分離并純化出了結(jié)晶性肝素鋇鹽，并在1939年用肝素鈉鹽替代鋇鹽，使得肝素可以規(guī)?；a(chǎn)。貝斯特還建立了肝素國際標(biāo)準(zhǔn)，并將其捐贈給世界衛(wèi)生組織。
自1930年代以來，肝素已經(jīng)成為了臨床上常用的抗凝血藥物，主要用于預(yù)防和治療各種血栓栓塞性疾病、彌散性血管內(nèi)凝血、心肌梗死等，以及在心血管手術(shù)、體外循環(huán)、血液透析等過程中維持血液的流動性。隨著對肝素抗凝機制的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)肝素主要通過增強抗凝血酶的活性，抑制凝血酶和其他凝血因子的活性來實現(xiàn)抗凝作用。肝素還具有抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗過敏、抗癌等多種生物活性。
肝素的主要不良反應(yīng)是出血，為了降低出血的風(fēng)險，人們開發(fā)了多種低分子量肝素（LMWH）和人工合成的肝素類似物，它們保持了肝素的抗凝作用，但是降低了對血小板的影響和出血的危險。目前，肝素及其衍生物仍然是臨床上最常用的抗凝藥物之一，為數(shù)以百萬計的患者提供了有效的治療和預(yù)防。
藥物化學(xué)
肝素是一種粘多糖硫酸酯，化學(xué)式為C12H19NO20S3，呈白色或類白色結(jié)晶粉末，呈強酸性，易溶于水，不溶于乙醇、氯仿和苯。含有大量硫酸基和負(fù)電荷，分子量在3000～40000之間。由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成。可從牛肺或豬小腸黏膜提取，也可人工合成。常用其鈉鹽或鈣鹽，有抗凝血作用。
藥理學(xué)
藥物代謝動力學(xué)
肝素可迅速被皮下組織和黏膜吸收，不適合口服?？杀荒憠A酯酶水解破壞，極少隨尿排出?？赏高^胎盤屏障，但不透過血-腦脊液屏障。注射后約15分鐘可見到抗凝作用，持續(xù)時間為4～6小時。因分子量不同，其生物利用度和半衰期也不同。
藥物劑型
肝素有注射液、滴眼液和軟膏等劑型。注射液為1ml:1000U或1ml:5000U；滴眼液為0.1%或0.2%；軟膏為1%或2%。
藥物不良反應(yīng)和禁忌癥
肝素的不良反應(yīng)主要有出血、過敏反應(yīng)、低鈉血癥、骨質(zhì)疏松等。局部用于皮下組織可引起皮下組織壞死或皮下出血。注射劑中含有苯甲醇，常引起過敏，甚至全身過敏。肝素的禁忌癥有對肝素過敏者、哺乳者、出血性疾病、活動性潰瘍、嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重腎功能不全或肝功能不全者禁用。
臨床應(yīng)用
藥物相互作用
肝素與其他抗凝血藥物如華法林、阿司匹林、氯吡格雷等合用可增強其出血風(fēng)險；與抗膽堿酯酶藥物如新斯的明、乙酰唑胺等合用可增強其抗凝作用；與洋地黃或口服降糖藥等合用可降低其效果；與非甾體抗炎藥或抗組胺藥等合用可增加出血風(fēng)險。
重點相關(guān)（考察及應(yīng)用）
肝素是一種強效的抗凝血藥，主要通過增強抗凝血酶3的活性，抑制凝血酶和其他凝血因子的活性來實現(xiàn)。肝素是一種粘多糖硫酸酯，含有大量硫酸基和負(fù)電荷，分子量在3000～40000之間，由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生，主要存在于肺、血管壁、腸黏膜等組織中。肝素具有抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、抗過敏、抗癌等多種生物活性，臨床上主要用于預(yù)防和治療各種血栓栓塞性疾病、彌散性血管內(nèi)凝血、心肌梗死等。肝素的主要不良反應(yīng)是出血、過敏反應(yīng)、低鈉血癥、骨質(zhì)疏松等，還可能與其他藥物發(fā)生相互作用，如降低洋地黃或口服降糖藥的效果，增加非甾體抗炎藥或抗組胺藥的出血風(fēng)險等。
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