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《圣經(jīng)·舊約》有言：“太陽(yáng)底下沒(méi)有新鮮事”。

去年有榮昌生物將抗體偶聯(lián)(ADC)藥物維迪西妥單抗以26億美元授權(quán)給西雅圖基因，今年有禮新醫(yī)藥以超10億美元將ADC藥物L(fēng)M-302授權(quán)給美國(guó)Turning Point公司、科倫藥業(yè)以超13億美元授權(quán)給默沙東的項(xiàng)目大概率是HER2 ADC藥物或TROP-2 ADC藥物。

有人不禁會(huì)問(wèn)，在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)紛紛“出?！庇鲎璧漠?dāng)下，為何國(guó)產(chǎn)ADC藥物能頻頻受到跨國(guó)制藥巨頭的青睞？

相比于小分子靶向藥、單抗等腫瘤治療藥物，ADC藥物的臨床治療優(yōu)勢(shì)何在？目前ADC賽道市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局如何，還有誰(shuí)能突圍而出？

國(guó)內(nèi)ADC藥物license out項(xiàng)目頻頻

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)藥企面臨著集采與國(guó)家醫(yī)保談判政策帶來(lái)的壓力，加之創(chuàng)新藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈，使得國(guó)內(nèi)藥企紛紛選擇“出?！?，在國(guó)際市場(chǎng)上尋求更大的市場(chǎng)蛋糕。

談到快速實(shí)現(xiàn)國(guó)際化戰(zhàn)略的高效方式，無(wú)疑是借助跨國(guó)藥企強(qiáng)勁的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)和銷售渠道實(shí)現(xiàn)“借船出?！??；诖?，國(guó)內(nèi)藥企頻頻掀起了license out（對(duì)外授權(quán)）熱潮。

根據(jù)中泰證券研報(bào)披露，2021年國(guó)內(nèi)藥企共發(fā)生超過(guò)10次license out項(xiàng)目，包括百濟(jì)神州、榮昌生物、上海醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、君實(shí)生物等。

在重磅交易方面，百濟(jì)神州與諾華授權(quán)替雷利珠單抗交易總額達(dá)22億美元，榮昌生物以26億美金（包括2億美元首付款和最高可達(dá)24億美元的里程碑付款）的總交易額將其自主研發(fā)的HER2 ADC藥物迪西妥單抗授權(quán)給西雅圖基因(Seagen)，一舉刷新了中國(guó)創(chuàng)新藥單藥出海交易金額新紀(jì)錄。

截至目前，維迪西妥單抗已經(jīng)獲批兩項(xiàng)適應(yīng)癥：

2021年6月，獲得國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，適用于至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療，成為國(guó)產(chǎn)首個(gè)自主研發(fā)并獲批上市的ADC新藥；

同年12月31日，獲批用于治療既往接受過(guò)含鉑化療且HER2過(guò)表達(dá)即免疫組化檢查結(jié)果為2+或3+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)靶向HER2治療尿路上皮癌的ADC藥物。

此外，榮昌生物還在積極開(kāi)展維迪西妥單抗用于治療HER2表達(dá)乳腺癌、膽道癌和非小細(xì)胞肺癌等多種實(shí)體瘤的臨床研究。

今年，國(guó)內(nèi)ADC藥物license out項(xiàng)目更是頻頻發(fā)生。

5月5日，在天使輪獲得泰格醫(yī)藥投資的禮新醫(yī)藥，將自主研發(fā)的靶向Claudin18.2的ADC藥物L(fēng)M-302在全球除大中華區(qū)及韓國(guó)以外國(guó)家及地區(qū)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，獨(dú)家授權(quán)給美國(guó)Turning Point公司。

根據(jù)協(xié)議，Turning Point將支付禮新醫(yī)藥2500萬(wàn)美元的首付款，研發(fā)里程碑1.95億美元及后續(xù)商業(yè)化里程碑，總金額超過(guò)10億美元。此外，雙方還可共同開(kāi)發(fā)3個(gè)后續(xù)ADC產(chǎn)品，進(jìn)一步拓展合作范圍。

除此以外，國(guó)內(nèi)大輸液龍頭科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰于5月13日與默沙東簽署許可協(xié)議修正案，將其生物大分子腫瘤項(xiàng)目A有償獨(dú)家許可給默沙東進(jìn)行中國(guó)以外（中國(guó)包括中國(guó)大陸，中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣）區(qū)域范圍內(nèi)的商業(yè)化開(kāi)發(fā)。

根據(jù)協(xié)議顯示，科倫博泰于許可協(xié)議生效時(shí)收到1700萬(wàn)美元一次性、不可退還的付款，于本協(xié)議修正案簽署后收到3000萬(wàn)美元一次性、不可退還的付款，里程碑付款累計(jì)不超過(guò)13.63億美元，并按雙方約定的凈銷售額比例提成。

雖然科倫藥業(yè)沒(méi)有公布具體的合作項(xiàng)目，但根據(jù)科倫博泰公布的在研管線來(lái)看，此次授權(quán)合作的產(chǎn)品很可能是HER2 ADC藥物(A166)或者TROP-2 ADC藥物(SKB-264)。

License交易掀熱潮，2021年ADC藥物合計(jì)營(yíng)收超50億美元

在諸多腫瘤治療方式中，無(wú)論是副作用大的常規(guī)化療藥物，還是由于異質(zhì)性導(dǎo)致精準(zhǔn)療法的腫瘤清除能力有限的小分子靶向藥、單抗藥物，均存在一定的缺陷。

而作為小分子藥物和單抗結(jié)合體的ADC藥物，有著非常好的靶向腫瘤殺傷效果，不僅具有小分子藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞極高的殺傷能力，還具備了單抗藥物的特異性特點(diǎn)（選擇性殺傷靶向細(xì)胞、更強(qiáng)的療效），因而在全球掀起了研發(fā)熱潮。

資料來(lái)源：維普醫(yī)學(xué)，國(guó)海證券研究所

近年來(lái)，隨著被稱為“魔法子彈”、“生物導(dǎo)彈”的ADC藥物陸續(xù)獲批上市，加之優(yōu)異的臨床治療優(yōu)勢(shì)，使得License交易熱情高漲。

2019-2021年，全球ADC領(lǐng)域License及并購(gòu)交易超過(guò)400億美金。其中，第一三共制藥在2019年將HER2 ADC藥物DS-8201以69億美元授權(quán)給阿斯利康(AZ)后，又在2020年將TROP-2 ADC藥物DS-1062以60億美元授權(quán)給AZ；全球抗病毒龍頭吉利德科學(xué)更是于2020年9月斥資210億美元溢價(jià)108%收購(gòu)Immunomedics公司，獲得TROP-2 ADC藥物Trodelvy，一時(shí)轟動(dòng)全球。

國(guó)內(nèi)方面，近年來(lái)ADC藥物L(fēng)icense in交易也同樣掀起了熱潮。

2019年，云頂新耀以8.35億美元向Immunomedics公司引進(jìn)Trodelvy在大中華區(qū)、韓國(guó)和部分東南亞國(guó)家研發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利；2020年，齊魯制藥與Sesen Bio公司達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，獲得用于治療膀胱癌的ADC藥物Vicineum在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)和臺(tái)灣地區(qū)）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

正在加速轉(zhuǎn)型創(chuàng)新藥的華東醫(yī)藥，于2020年以3億美金與美國(guó)ImmunoGen達(dá)成協(xié)議，獲得IMGN853在大中華區(qū)的獨(dú)家臨床開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益后，又在今年與德國(guó)Heidelberg Pharma達(dá)成戰(zhàn)略合作，以9.3億美元一口氣引進(jìn)后者4款A(yù)DC新藥。

另外，樂(lè)普生物、君實(shí)生物、信達(dá)生物等都有通過(guò)合作引進(jìn)的方式布局ADC藥物。

那么，從獲批情況來(lái)看，目前全球共有14款A(yù)DC藥物獲批上市，適應(yīng)癥多集中在實(shí)體瘤和血液瘤，如乳腺癌、宮頸癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；國(guó)內(nèi)共有4款A(yù)DC藥物獲批上市，除了國(guó)內(nèi)自研的維迪西妥單抗以外，還包括Seagen/武田的維布妥昔單抗(Adcetris，CD30)、羅氏的恩美曲妥珠單抗(Kadcyla，HER2)和輝瑞的奧加伊妥珠單抗(Besponsa，CD22)。

從市場(chǎng)角度來(lái)看，根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，2021年全球ADC藥物市場(chǎng)規(guī)模已超過(guò)50億美元，已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的ADC藥物銷售額呈現(xiàn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。

在獲批的ADC藥物中，羅氏的恩美曲珠單抗(Kadcyla，HER2)商業(yè)化表現(xiàn)最佳，2021年收入達(dá)21.8億美元，西雅圖基因的維布妥昔單抗(Adcetris，CD30)去年銷售額也達(dá)到了13億美元，而維迪西妥單抗上市半年就實(shí)現(xiàn)了8400萬(wàn)元的銷售收入。

TROP-2 ADC藥物競(jìng)速賽

如前所述，全球許多藥企已經(jīng)紛紛搶灘布局ADC賽道，掀起了一股股研發(fā)熱潮。

從在研管線情況看，根據(jù)西南證券研報(bào)顯示，全球一共有400個(gè)公布的ADC候選藥物在研，集中于常見(jiàn)靶點(diǎn)的候選藥物有136個(gè)，其中有53個(gè)靶向HER2，其次是EGFR、CLDN18.2等，同時(shí)，適應(yīng)癥更多往實(shí)體瘤延伸，主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病人群較多的癌種，血液瘤占比約18%。

另外，中國(guó)企業(yè)在研的ADC候選物一共有144個(gè)，覆蓋超過(guò)10種靶點(diǎn)，其中65個(gè)ADC候選藥物集中于熱門(mén)靶點(diǎn)，由于國(guó)內(nèi)ADC藥物研發(fā)尚處于起步階段，基于成熟靶點(diǎn)HER2的研發(fā)布局最多（28個(gè)），其次是CLDN18.2、TROP-2、EGFR。

可見(jiàn)，國(guó)內(nèi)爭(zhēng)相布局的HER2 ADC已經(jīng)呈現(xiàn)出靶點(diǎn)同質(zhì)化現(xiàn)象，不久后將上演紅海市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)。因此，有著泛癌種靶點(diǎn)潛力的TROP-2靶點(diǎn)，成為了ADC藥物研發(fā)新的戰(zhàn)場(chǎng)。

TROP-2靶點(diǎn)全稱為人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原，是重要的腫瘤發(fā)展因子，在正常組織中表達(dá)量很低，其高表達(dá)于多種腫瘤、各種人類上皮癌中，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。同時(shí)，TROP-2靶點(diǎn)還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等過(guò)程，其高表達(dá)與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)，使其成為開(kāi)發(fā)ADC藥物新的熱門(mén)靶點(diǎn)。

目前，全球在研的TROP-2 ADC藥物，包括吉利德科學(xué)的Trodelvy、阿斯利康/第一三共的DS-1062、科倫藥業(yè)的SKB-264、君實(shí)生物/多禧生物的JS108，以及百利藥業(yè)的BL-M02D1、詩(shī)健生物的ESG-401、復(fù)旦張江的FDA018等均已獲批進(jìn)入臨床。

Trodelvy是一種由7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN-38)組成的ADC，由靶向TROP-2的人源單抗Sacituzumab、馬來(lái)酰亞胺連接子CL2A以及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑SN-38（伊立替康的活性代謝物）組成，藥物-抗體比高達(dá)(DAR)7.6:1，藥物通過(guò)與TROP-2蛋白結(jié)合，將高濃度SN-38遞送至腫瘤細(xì)胞，SN-38作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑伊立替康的活性代謝物，抑制腫瘤細(xì)胞的DNA及RNA合成而發(fā)揮臨床療效。

Trodelvy的臨床開(kāi)發(fā)集中在多類經(jīng)選定實(shí)體腫瘤上，包括轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌mTNBC、激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌HR+/HER2-mBC、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌及非小細(xì)胞肺癌等。

2020年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Trodelvy用于治療曾接受至少二線治療轉(zhuǎn)移性疾病療法的mTNBC成年患者，這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療TNBC ADC藥物，也是全球首個(gè)獲批的靶向TROP-2的ADC藥物；2021年4月，Trodelvy獲FDA加速批準(zhǔn)第二項(xiàng)適應(yīng)癥，用于治療先前接受過(guò)含鉑化療、還接受過(guò)一種PD-1抑制劑或一種PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UC)成人患者。

如前所述，云頂新耀擁有Trodelvy在大中華區(qū)、韓國(guó)和部分東南亞國(guó)家研發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。

2022年1月，Trodelvy的mTNBC(3L)適應(yīng)癥于新加坡獲批上市；相同適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)上市的申請(qǐng)已經(jīng)于2021年5月獲得國(guó)家藥監(jiān)局受理并納入優(yōu)先審評(píng)，由于目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)同靶點(diǎn)藥物獲批上市，如果順利獲批，將成為國(guó)內(nèi)首款上市的TROP-2 ADC藥物。

另外，Trodelvy在韓國(guó)、中國(guó)臺(tái)灣和中國(guó)香港地區(qū)的上市申請(qǐng)也獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)或藥政部門(mén)受理。

目前，云頂新耀正在開(kāi)發(fā)將Trodelvy用于治療激素受體陽(yáng)性/人類表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HR+/HER2-)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、食管癌和宮頸癌。

Dato-DXd（研發(fā)代號(hào)：DS-1062）由人源化抗TROP-2 IgG1單克隆抗體，拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑DXd和基于四肽的可裂解連接子(甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸，GGPG)三部分組成。

對(duì)比來(lái)看，DS-1062僅采用了DAR=4的設(shè)計(jì)，藥物的整體毒性有所下降，而Trodelvy可結(jié)合7-8個(gè)SN-38分子，有著高抗體與有效載荷比、SN38的超毒性以及殺死周圍腫瘤細(xì)胞的能力，更具臨床治療優(yōu)勢(shì)。

2022年4月，Dato-DXd聯(lián)合帕博利珠單抗對(duì)比帕博利珠單抗單藥一線治療無(wú)驅(qū)動(dòng)基因改變的未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1高表達(dá)(TPS≥50%)NSCLC患者的III期臨床在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)。

SKB-264由重組抗TROP-2人源化單克隆抗體、含2-（甲基磺?；┼奏そ宇^的連接子和拓?fù)洚悩O酶抑制劑KL610023三部分組成。

目前，SKB-264針對(duì)至少經(jīng)二線治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者的III期臨床試驗(yàn)已經(jīng)于2022年4月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開(kāi)展，其他II期拓展適應(yīng)癥包括胃癌、SCLC、NSCLC、卵巢癌等，已完成階段性入組，正在密切跟進(jìn)療效數(shù)據(jù)。

JS108為注射用重組人源化抗TROP-2單抗-Tub196偶聯(lián)劑，目前正在國(guó)內(nèi)開(kāi)展I期臨床研究，適應(yīng)癥包括TROP-2 陽(yáng)性三陰性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌等。

2019年，君實(shí)生物斥資2.7億元向杭州多禧生物引進(jìn)DAC-002(JS108)，在授權(quán)許可區(qū)域（除日本、韓國(guó)以外的全部亞洲國(guó)家及區(qū)域）內(nèi)負(fù)責(zé)DAC-002后續(xù)的臨床試驗(yàn)、藥品注冊(cè)、商業(yè)化生產(chǎn)、銷售及其他商業(yè)活動(dòng)。