膜性腎病，是成人腎病綜合征的首要病因。并且，我國膜性腎病的發(fā)病率，在近年來越來越高，甚至有趕超IgA腎病的趨勢。
20-30%膜性腎病患者的發(fā)病，與腫瘤、感染、結(jié)締組織疾病、藥物使用等相關，稱為繼發(fā)性膜性腎病。沒有發(fā)現(xiàn)繼發(fā)因素者，稱為特發(fā)性膜性腎病，又叫原發(fā)性膜性腎病。
面對這個“磨人的小妖精”---特發(fā)性膜性腎病，主要的治療方案分幾種。病情輕、進展風險不大，自發(fā)緩解傾向大的患者，以非免疫抑制劑方案，支持治療為主。而對于病情較重，進展風險大的患者，通常以免疫抑制劑方案為主。
傳統(tǒng)免疫抑制劑方案，包括激素 環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司。環(huán)磷酰胺，雖能誘導腎病綜合征緩解，對防止腎功能惡化明確有效，但副作用較大；環(huán)孢素和他克莫司也能誘導腎病綜合征緩解，但停藥后40-50%的患者復發(fā)，存在藥物依賴的問題。
我們迫切需要副作用小且不依賴的新療法出現(xiàn)！
尋找新的治療方法，科學的腳步也從未停止！
膜性腎病的腎穿刺病理，表現(xiàn)為基底膜增厚，免疫熒光見IgG沿基底膜顆粒樣沉積，有時還伴有C3沉積，電鏡見上皮下電子致密物沉積。
圖示：膜性腎病IgG沿毛細血管壁彌漫性顆粒樣沉積
在1957年，當醫(yī)學界發(fā)現(xiàn)膜性腎病患者的基底膜有IgG沉積后，經(jīng)過一系列的動物實驗研究，提出“體內(nèi)存在抗足細胞的自身抗體”的假說。
50多年來，許多研究者一直致力于致病性抗體的尋找。直到2009年，才發(fā)現(xiàn)80%左右的特發(fā)性膜性腎病患者，體內(nèi)存在抗PLA2R抗體，3%左右的患者存在抗THSD7A抗體，并觀察到這些抗體的滴度和疾病的嚴重程度密切相關，抗體水平的下降也和疾病的緩解相關。
圖示：發(fā)現(xiàn)抗PLA2R抗體主要研究者Salant博士
可問題是，怎么消滅這些致病性抗體呢？
我們知道，免疫B細胞是產(chǎn)生抗體的細胞前體，因此清除B細胞就能抑制抗體的產(chǎn)生。
清除B細胞，需要先能識別出B細胞。CD20是B細胞表面的標志性分子，找到它能“揪出”B細胞。在體內(nèi)注射CD20的單抗，就能清除掉B細胞，從而抑制抗體的產(chǎn)生。
而咱們今天要說的藥物，利妥昔單抗（美羅華）就是CD20的單抗，它能使B細胞耗竭。
利妥昔單抗用于膜性腎病的治療已經(jīng)有近20年的歷史了，但一直缺乏隨機對照研究證明其作為初始免疫抑制治療的效果。
一些非隨機對照研究發(fā)現(xiàn)在其他免疫抑制方案治療無效的患者，再使用利妥昔單抗仍有50%的人有效。因此，一直以來，利妥昔單抗更多的是作為膜性腎病的二線治療。
現(xiàn)在，利妥昔單抗應用于特發(fā)性膜性腎病有了最新證據(jù)！
近期《新英格蘭醫(yī)學期刊》重磅發(fā)布了一項隨機對照研究，關于利妥昔單抗直接單挑膜性腎病領域，具有大哥地位的---環(huán)孢素。
環(huán)孢素方案是特發(fā)性膜性腎病初始免疫抑制治療的一線替代方案。
我們一起來看看這場PK的過程和結(jié)果。
注釋：完全緩解的定義為，24小時尿蛋白小于0.3g，血清白蛋白大于35g/l；部分緩解定義為，24小時尿蛋白定量較峰值至少減少50%，并且在0.3~3.5g。
研究者最后總結(jié)，在療效上，利妥昔單抗不輸環(huán)孢素，并且，隨著觀察時間延長，在維持緩解方面，利妥昔單抗表現(xiàn)得更優(yōu)秀。
而副作用方面，兩組報告的不良反應發(fā)生率相似，但嚴重不良反應，利妥昔單抗組更少（17% vs 31%）。利妥昔單抗的不良反應主要是輸液反應、瘙癢、呼吸道感染、皮膚感染。而環(huán)孢素更容易出現(xiàn)高血壓、高血鉀、血肌酐升高、胃腸道反應。有7位患者因為不能耐受環(huán)孢素的這些副作用而停藥。
研究者表示，在該實驗進行過程中，利妥昔單抗組的患者比環(huán)孢素組的患者，抗PLA2R抗體下降得更早、幅度更大，維持時間更長。
通常，抗PLA2R抗體下降，總是先于臨床表現(xiàn)。在腎小球濾過屏障的結(jié)構(gòu)和功能恢復之前，廣泛的免疫損傷需要長時間的足細胞重構(gòu)。因此，有治療效果的患者，通常免疫指標下降在前，而蛋白尿指標下降在后。
這也使得患者要看到臨床效果，觀察時間可能較長，60%的總緩解率，也許低估了利妥昔單抗的能力，一些患者在利妥昔單抗開始治療后的36個月才能達到最佳緩解狀態(tài)。
研究者認為，從經(jīng)濟角度考慮，利妥昔單抗也有它的優(yōu)勢。比起每日兩次口服環(huán)孢素，利妥昔單抗輸液更容易堅持。雖然初始治療，利妥昔單抗（靶向藥都是比較貴的）成本明顯高于環(huán)孢素，但這一因素需要與利妥昔單抗的長期療效、更高的緩解率、更好的腎功能保護和較低的復發(fā)率進行權(quán)衡，相對而言，總體成本較低。
希望在未來，利妥昔單抗以及更多的新療法能夠造福廣大腎病患者。
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