腎病綜合征nephrotic syndrome
只要檢索一下，就能得到腎病綜合征的治療方法。以原發(fā)性腎病綜合征（膜性腎?。槔?，指南上大體是糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如環(huán)孢素和他克莫司、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚）、生物制劑（利妥昔單抗）。針對(duì)并發(fā)癥的防治，抗凝藥（華法林、低分子肝素、利伐沙班），抗血小板藥（阿司匹林、雙嘧達(dá)莫），降血脂藥（瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、非諾貝特），降壓藥（acei/arb、ccb、bb）、利尿劑（袢利尿劑如呋塞米、托拉塞米、布美他尼）。對(duì)癥治療的藥物，低白蛋白血癥（人血白蛋白）、低鈣血癥和骨質(zhì)疏松（碳酸鈣、枸櫞酸鈣、骨化三醇/維生素D3）。
有了這些藥，結(jié)合腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)（① 蛋白尿每日＞3.5 g/1.73m2 體表面積）+②血漿白蛋白≤ 30或25g/L）再看一下說(shuō)明書(shū)，是不是可以在家DIY治療了？其實(shí)不然。因?yàn)槿绻桓闱宄∫颍蜁?huì)在治療過(guò)程中失控，運(yùn)氣特別好除外，但不該如此冒險(xiǎn)。
腎病綜合征是以一組體征來(lái)命名的疾病，所以是異質(zhì)性的，按病因起源分為原發(fā)和繼發(fā)（糖尿病腎病、紅斑狼瘡腎炎、iga 血管炎），原發(fā)性腎病綜合征則分為微小病變型腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎及系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎。這么多分型，頭都被繞暈了，治療上是有差異的。治療原則是：有明確病因的則需治療病因，也需兼顧病理改變。找不到病因的，則只能針對(duì)病理改變治療。
以膜性腎病為例講解，這是個(gè)病理診斷，相對(duì)而言異質(zhì)性較小了，以最可靠的指標(biāo)（無(wú)創(chuàng)檢查中最可靠）PLA2Rab來(lái)鑒別，凡是PLA2Rab陽(yáng)性的基本就是原發(fā)性的，kdigo推薦：1.兼有臨床及血清學(xué)表現(xiàn)的患者，確診膜性腎病可能不需要腎臟活檢。2.PLA2Rab被用于評(píng)估治療效果和調(diào)整治療方案。剩下的PLA2Rab陰性者當(dāng)中約有30%是原發(fā)性的，陰性者有必要進(jìn)行腎臟活檢以明確病因。另一個(gè)指標(biāo)TSHD7Aab也用于診斷，在抗PLA2R抗體陰性的原發(fā)性膜性腎病患者中，陽(yáng)性率約10%。有了這些知識(shí)離正確診斷似乎又近了點(diǎn)，但依然沒(méi)有把握，因?yàn)槲覀冞€必須知道疾病到底是怎么發(fā)生的。這就必須要用到免疫學(xué)知識(shí)了。查一個(gè)問(wèn)題，結(jié)果發(fā)現(xiàn)問(wèn)題越來(lái)越多，工作量成倍增長(zhǎng)，如同用英英字典查單詞，結(jié)局是越查就越不懂。免疫系統(tǒng)何其復(fù)雜，當(dāng)你辛苦搞懂一個(gè)知識(shí)點(diǎn)的時(shí)候，然后經(jīng)常見(jiàn)到的一句話是“總有例外”，基因的突變是多么的防不勝防，讓研究者崩潰。盡管免疫系統(tǒng)復(fù)雜，但基本結(jié)構(gòu)很簡(jiǎn)單：識(shí)別敵人，組織武裝和攻擊。免疫系統(tǒng)的功能是抵御外敵入侵和免疫監(jiān)視、免疫自穩(wěn)。微生物(細(xì)菌、病毒或不典型微生物)、癌細(xì)胞、移植組織或器官都被免疫系統(tǒng)認(rèn)為是異己而需機(jī)體抵御。免疫系統(tǒng)包括細(xì)胞和可溶性基質(zhì)。主要細(xì)胞為白細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等?？扇苄曰|(zhì)像血漿一樣不在細(xì)胞內(nèi)。主要可溶性基質(zhì)是抗體、補(bǔ)體蛋白質(zhì)和細(xì)胞因子。一些可溶性基質(zhì)作為信使攻擊或激活其他細(xì)胞。主要組織相容性復(fù)合物是免疫系統(tǒng)的核心，幫助識(shí)別異己。B淋巴細(xì)胞成熟后成為效應(yīng)B淋巴細(xì)胞，也叫漿細(xì)胞，分泌抗體，又叫免疫球蛋白（ig），包括igM,igG,igA,igE,igD，其中還分多種亞型。T淋巴細(xì)胞成熟后起到免疫監(jiān)視的功能。補(bǔ)體是輔助攻擊抗原的一組蛋白質(zhì)。
腎病綜合征的首要危害癥狀就是大量蛋白尿，其它的癥狀都是繼發(fā)于此。為什么出現(xiàn)蛋白尿？因?yàn)槟I小球的濾過(guò)膜破損了，機(jī)械屏障和電荷屏障同時(shí)損壞，蛋白質(zhì)無(wú)法被攔截，于是漏出。每天3.5g左右的蛋白尿，但是肝臟合成白蛋白的能力可以代償?shù)矫刻?2g，甚至是30g，為何還出現(xiàn)低蛋白血癥？不是24小時(shí)尿蛋白檢測(cè)不準(zhǔn)確，而是漏出通道上另有原因，合理的推測(cè)是漏出量達(dá)10g/d以上，但腎小管回收了大半且將其破壞了，所以這部分蛋白質(zhì)檢測(cè)不出來(lái)。濾過(guò)膜分三層，膜性腎病是基底膜損壞，光鏡下可見(jiàn)腎小球基底膜增厚以及釘突形成；免疫熒光主要表現(xiàn)為基底膜外側(cè)上皮下IgG3,igG4,補(bǔ)體C3以及膜攻擊復(fù)合物C5b-9沉積；電鏡主要表現(xiàn)為上皮下電子致密物沉積。為什么要自我攻擊？現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)空氣污染（pm2.5, 超細(xì)顆粒<0.1μm，因?yàn)榉魏湍I上都有PLA2R，污染物以肺泡上的PLA2R為靶抗原，啟動(dòng)免疫反應(yīng)后，導(dǎo)致遠(yuǎn)處器官腎臟損傷），以及重金屬、馬兜鈴酸、赭曲霉素 A、工業(yè)和農(nóng)業(yè)的化學(xué)物質(zhì)，生物毒素和二手煙都是原發(fā)性膜性腎病以及許多原因不明腎病的發(fā)病原因。病理生理機(jī)制是，免疫系統(tǒng)以腎小球足細(xì)胞上的PLA2R（絕大多數(shù)）、TSHD7A（少數(shù)）為靶抗原，然后B淋巴細(xì)胞發(fā)育成漿細(xì)胞（部分為記憶細(xì)胞，壽命長(zhǎng)達(dá)幾十年）分泌抗體（分布于大循環(huán)或腎小球局部），與靶抗原結(jié)合成免疫復(fù)合物，沉積在腎小球?yàn)V過(guò)膜上（成人腎小球?yàn)V過(guò)量達(dá)180L/d，這是腎小球易受攻擊的生理基礎(chǔ)），然后補(bǔ)體系統(tǒng)啟動(dòng)，形成膜攻擊復(fù)合體（MAC），導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞融合、脫落，至此，蛋白尿開(kāi)始出現(xiàn)，然后再繼發(fā)低蛋白血癥、水腫、高脂血癥、血栓風(fēng)險(xiǎn)等等。
開(kāi)始治療了，重點(diǎn)是要抑制免疫反應(yīng)，就要用到糖皮質(zhì)激素（抑制B淋巴細(xì)胞，抗炎，降低血管通透性，作用廣泛，包括副作用），烷化劑如環(huán)磷酰胺（效果很強(qiáng)，但是有生殖腺毒性和骨髓抑制，或許自身也有腎毒性），鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（有效也有毒），目前指南上依舊將糖皮質(zhì)激素放在一線（輕癥或初治），環(huán)磷酰胺也是一線藥物（重癥或復(fù)發(fā)），沒(méi)有哪個(gè)藥注定就要成為百年神藥的，開(kāi)發(fā)者不知道，臨床醫(yī)生、藥師也不知道，阿司匹林、二甲雙胍也有百年歷史了，但不代表高科技，更不包治百病，完全是巧合才得以百年不衰。時(shí)間來(lái)到生物制藥技術(shù)、精準(zhǔn)設(shè)計(jì)時(shí)代，以致病分子為靶標(biāo)開(kāi)發(fā)出來(lái)的新藥，設(shè)計(jì)精妙，目標(biāo)單一，作用精準(zhǔn)，副作用少之又少，如利妥昔單抗，錨定B淋巴細(xì)胞上的CD20（CD20 是表達(dá)在未成熟、成熟和活化 B 細(xì)胞表面的抗體，但是不表達(dá)在造血干細(xì)胞或長(zhǎng)壽命的漿細(xì)胞上），利妥昔單抗通過(guò)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性和凋亡途徑削減 B 細(xì)胞，特色是無(wú)明顯的骨髓抑制、肝功能損害、性腺受損等不良反應(yīng)，顯示出良好的安全性和耐受性。此藥上市20幾年，造福人類(lèi)就有20幾年了，但是隨著第二代第三代單抗開(kāi)發(fā)出來(lái)，它不必再成為百年神藥了。隨著使用數(shù)據(jù)的豐富，單抗藥品在指南中的地位會(huì)逐漸提高。
靜脈補(bǔ)充白蛋白，不必操之過(guò)急，新指南提到使用白蛋白并不能改善低蛋白血癥或水腫，甚至可能會(huì)加重高血壓。因此，腎病綜合征患者不推薦使用白蛋白，但是，嚴(yán)重休克或肺水腫患者，使用白蛋白可能會(huì)在短期內(nèi)有效。利尿也要慎重，要保證充足的循環(huán)容量才能利尿，否則會(huì)導(dǎo)致急性腎損傷。腎病綜合征的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，既有靜脈血栓，又有動(dòng)脈血栓，所以兩方面都要用藥預(yù)防，如低分子肝素，阿司匹林（指南上似乎沒(méi)提到雙嘧達(dá)莫），必要時(shí)聯(lián)合用藥，但抗血小板藥是否可有效防止血栓形成尚不明確。其實(shí)阿司匹林等非甾體抗炎藥，由于抑制COX1、COX2，本身也有一點(diǎn)腎毒性，也是腎病綜合征的致病原因之一，但是比塞來(lái)昔布這種選擇性COX2藥品對(duì)腎臟來(lái)說(shuō)更安全。前提還是要保證腎臟的有效灌注才能給抗凝藥、抗血小板藥。高脂血癥也有危害，由于HDL3隨尿排出，不能轉(zhuǎn)化成HDL2，以及一系列載脂蛋白和肝臟合成的錯(cuò)誤代償導(dǎo)致血液中出現(xiàn)高膽固醇、高甘油三酯，有需要時(shí)要用一些降脂藥物。腎功能不全還會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌功能障礙，同時(shí)蛋白尿也會(huì)帶走許多結(jié)合在白蛋白上的激素，可以補(bǔ)充鈣劑和骨化三醇。差點(diǎn)忘了保護(hù)腎臟的基礎(chǔ)藥ACEIs/ARB，擴(kuò)張出球小動(dòng)脈大于入球小動(dòng)脈，降低腎小球囊內(nèi)壓，減輕蛋白尿，保護(hù)腎功能，當(dāng)做為基礎(chǔ)性用藥。
此處是針對(duì)膜性腎病導(dǎo)致的腎病綜合癥的筆記，至于糖尿病腎病，由于病理生理機(jī)制不同，治療方法不同。高血壓腎病的腎小球入球小動(dòng)脈玻璃樣改變，血管內(nèi)層纖維化，治療方法恐怕有限?？傊匾曇患?jí)二級(jí)預(yù)防。
腎病綜合征大多數(shù)是免疫紊亂，自身免疫疾?。á笮统舴磻?yīng)），有些能長(zhǎng)期緩解，有些會(huì)反復(fù)發(fā)作，現(xiàn)有治療方法依然不能根治。
另外，幾十年來(lái)都說(shuō)要絕對(duì)臥床休息，新指南不推薦臥床休息和或限制活動(dòng)，因臥床休息和或限制活動(dòng)是否可以給患者帶來(lái)獲益尚不明確，并且長(zhǎng)期臥床可導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞及深靜脈血栓，故需適度鍛煉。
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