11月14日，Amarin公司宣布FDA專家咨詢委員會(huì)以16:0的投票結(jié)果支持批準(zhǔn)Vascepa用于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的新適應(yīng)癥。FDA大多數(shù)情況下會(huì)遵照專家咨詢委員會(huì)的決定，因此12月28日有較大可能會(huì)對(duì)Vascepa此項(xiàng)適應(yīng)癥做出批準(zhǔn)上市的決定。也就是說(shuō)，Vascepa有望成為FDA批準(zhǔn)的首款可用于降低高血脂患者LDL-C水平升高之外其他原因所導(dǎo)致的心血管風(fēng)險(xiǎn)的藥物。Vascepa是通過(guò)一套嚴(yán)格復(fù)雜的純化工藝從魚(yú)油中分離提取出的高純度ω-3多不飽和脂肪酸，其中二十碳五烯酸乙酯（EPA）的純度達(dá)到97%。所以Vascepa嚴(yán)格意義上講并不是普通的魚(yú)油類膳食補(bǔ)充劑，它有效消除了魚(yú)油中的其他雜質(zhì)，并克服了ω-3多不飽和脂肪酸不穩(wěn)定的特性，是FDA批準(zhǔn)認(rèn)定的新分子實(shí)體，目前已獲得多個(gè)國(guó)際專利。Vascepa最早于2012/7/26被FDA批準(zhǔn)上市，作為飲食輔助療法用于降低嚴(yán)重高甘油三酯血癥（TG≥500 mg/dL）成人患者的甘油三酯水平，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)EPA處方藥。在Vascepa之前，F(xiàn)DA曾在2004/11/10批準(zhǔn)GSK的一款高純度魚(yú)油產(chǎn)品Lovaza上市，適應(yīng)癥和Vascepa完全相同。二者不同的地方在于，Lovaza中同時(shí)含有EPA和另一種ω-3多不飽和脂肪酸DHA（二十二碳六烯酸）。2014/5/5，阿斯利康一款EPA/DHA產(chǎn)品Epanova也被FDA批準(zhǔn)上市，具體銷售額未見(jiàn)披露。來(lái)源：醫(yī)藥魔方NextPharma從市場(chǎng)表現(xiàn)看，Vascepa當(dāng)前雖然已經(jīng)完全擠壓了Lovaza的市場(chǎng)，但上市5年來(lái)的表現(xiàn)一直是不溫不火。不過(guò)轉(zhuǎn)折點(diǎn)在2018年7月出現(xiàn)，一項(xiàng)代號(hào)為REDUCE-IT的III期研究成功證明了Vascepa可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，引起轟動(dòng)。盡管該新適應(yīng)癥尚未正式獲批，但是Vascepa的市場(chǎng)銷售表現(xiàn)已經(jīng)提前開(kāi)始拉升，2019年前3個(gè)季度的銷售收入已經(jīng)達(dá)到2.85億美元。Amarin公司多年來(lái)波瀾不驚的股價(jià)也在REDUCE-IT研究成功之后至今已經(jīng)漲大約500%。來(lái)源：Amarin官網(wǎng)
降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，為何能讓Vascepa一飛沖天？
心血管疾病目前仍是全球人類健康第一殺手。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每3個(gè)死亡病例就有1個(gè)死于心血管疾病，每38秒就有1人死于心血管疾病，僅美國(guó)每年因心血管疾病死亡的人數(shù)超過(guò)80萬(wàn)例，年度治療費(fèi)用達(dá)到5000億美元，并且預(yù)計(jì)未來(lái)20年內(nèi)還會(huì)翻倍。心血管疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），不過(guò)大量的遺傳學(xué)、流行病學(xué)、臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究證明，甘油三酯（TG）、脂蛋白同樣會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。大量的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防研究也證明了，通過(guò)他汀類藥物治療使高血脂患者的LDC-C水平達(dá)標(biāo)可以總體降低其25%~35%的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但患者仍然有較高的殘留心血管風(fēng)險(xiǎn)。FDA此前尚未批準(zhǔn)任何藥物用于降低高血脂患者除LDL-C水平升高之外其他原因?qū)е碌腃V風(fēng)險(xiǎn)。換句話說(shuō)，對(duì)于接受他汀類藥物、膽固醇吸收抑制劑（麥布類藥物）或PCSK9抑制劑治療后LDL-C水平得到控制但TG水平仍然偏高的血脂異?；颊撸饲安](méi)有什么藥物可以用來(lái)降低殘留的CV風(fēng)險(xiǎn)。Vascepa此前只是用來(lái)降低TG≥500 mg/dL的高血脂患者的TG水平，符合指征的患者人群相對(duì)有限。如果Vascepa能被FDA正式獲批用來(lái)降低TG導(dǎo)致的心血管風(fēng)險(xiǎn)，這一事件將堪稱他汀之后降血脂領(lǐng)域的最重大突破，代表著“降TG可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)”這一理念首次得到FDA認(rèn)可，甚至?xí)羁逃绊懙叫难芗膊∫患?jí)預(yù)防的臨床實(shí)踐。REDUCE-IT研究意義重大：首次證實(shí)降低TG可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)
魚(yú)油降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的說(shuō)法，最早源于有人發(fā)現(xiàn)以魚(yú)類為主食的愛(ài)斯基摩人發(fā)生心血管疾病的比例非常低，由此催生了一個(gè)300億美元的“深海魚(yú)油”保健品市場(chǎng)。但是，魚(yú)油類產(chǎn)品（n-3脂肪酸）“降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防心臟病”的功效并未得到充足臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。之前除了GISSI研究、JELIS研究外，有多項(xiàng)涉及上萬(wàn)人的大型心血管結(jié)局III期研究失敗，如下圖所示。在這種情況下，REDUCE-IT研究的成功就顯得來(lái)之不易了。REDUCE-IT研究納入8179例正在接受他汀類藥物治療但心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍升高的成人患者，其中71%有確診的心血管疾病，29%伴有糖尿病和其他心血管風(fēng)險(xiǎn)因素。基線時(shí)患者的空腹甘油三酯水平為135~499mg/dL（1.52~5.63mmol/L），LDL-C水平為41~100mg/dL（1.06~2.59mmol/L），隨機(jī)分為2組，在他汀治療基礎(chǔ)上分別接受Vascepa（2g，每日2次）或安慰劑，中位隨訪時(shí)間4.9年，主要復(fù)合終點(diǎn)（五點(diǎn)MACE）事件包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或不穩(wěn)定心絞痛。關(guān)鍵次要復(fù)合終點(diǎn)（三點(diǎn)MACE）事件包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中。
結(jié)果表明，與安慰劑相比，Vascepa治療組的TG水平顯著降低，同時(shí)將主要復(fù)合終點(diǎn)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了25%（五點(diǎn)MACE發(fā)生率 17.2% vs22%，HR 0.75，P=0.00000001），將關(guān)鍵次要復(fù)合終點(diǎn)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了26%（三點(diǎn)MACE發(fā)生率11.2% vs14.8%，HR 0.74，P=0.0000006）。另外，Vascepa還將心血管死亡、心臟病發(fā)作（致命/非致命）和卒中（致命/非致命）的風(fēng)險(xiǎn)分別降低了20%、31%和28%。安全性方面，REDUCE-IT試驗(yàn)不良事件的整體發(fā)生率與他汀類+Vascepa或他汀類+安慰劑治療相近。來(lái)源：NEngl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1812792.
總之，REDUCE-IT研究證實(shí)了Vascepa能在他汀類藥物背景治療降低25%-35%心血管風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上再進(jìn)一步降低25%的心血管風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)結(jié)果好于以往的任何療法。也是首次在高甘油三酯血癥患者群體證實(shí)EPA可以作為他汀類藥物的補(bǔ)充。
哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬布列根和婦女醫(yī)院的DeepakL. Bhatt教授認(rèn)為：“REDUCE-IT試驗(yàn)為他汀治療后仍然存在高心血管風(fēng)險(xiǎn)、TG升高的患者設(shè)定了新的治療標(biāo)準(zhǔn)，這可能是自他汀類藥物以來(lái)心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防研究的最大進(jìn)展。”
專家支持Vascepa背后，尚有爭(zhēng)議
REDUCE-IT研究的成功引起轟動(dòng)，加上其他多項(xiàng)魚(yú)油類產(chǎn)品心血管結(jié)局臨床試驗(yàn)遭遇失敗，引發(fā)了業(yè)內(nèi)的大量討論。比如，REDUCE-IT研究之所以成功，是因?yàn)?/span>試驗(yàn)用藥物Vascepa是高純度EPA，而不是其他研究所用的EPA/DHA混合物，更不是市面上銷售的普通魚(yú)油保健品。而且REDUCE-IT研究用到了每日4g的最高劑量。爭(zhēng)議最多的一點(diǎn)，還是REDUCE-IT研究中安慰劑的使用。有專家認(rèn)為，REDUCE-IT研究的安慰劑使用的是礦物油，雖然外觀和黏度上與EPA接近，但是礦物油會(huì)抑制背景藥物他汀的吸收，且有促炎作用，間接造成了安慰劑組LDL-C水平升高，從而對(duì)安慰劑組的心血管結(jié)局不利，因此抬高了Vascepa治療組的獲益。FDA藥品評(píng)價(jià)與研究中心內(nèi)分泌和代謝產(chǎn)品辦公室副主任 John Sharretts在此次咨詢會(huì)議前的概要文件中就已指出，F(xiàn)DA正在檢測(cè)礦物油是否會(huì)影響他汀藥物的吸收，進(jìn)而影響干擾了REDUCE-IT研究中Vascepa治療組的結(jié)果。不過(guò)Sharretts承認(rèn)FDA自己的這個(gè)研究尚無(wú)定論。在第3季度業(yè)績(jī)的投資人溝通電話會(huì)上，Amarin公司CEO John Thero在回復(fù)礦物油相關(guān)質(zhì)疑時(shí)也顯得輕描淡寫(xiě)，他認(rèn)為即便是礦物油會(huì)有抑制他汀藥物吸收的作用，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響也是完全可以忽略的。FDA的探索性研究提示這種效應(yīng)是微乎其微的，不可能會(huì)改變Vascepa治療具有心血管獲益的總體結(jié)論。會(huì)議前，資本市場(chǎng)似乎也達(dá)成了共識(shí)，即便使用礦物油會(huì)對(duì)安慰劑組的數(shù)據(jù)不利，但也不足以將Vascepa降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的獲益抬高到25%，即便是在校正礦物油對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)3%的影響之后，Vascepa也能帶來(lái)降低22%風(fēng)險(xiǎn)的獲益。因此FDA更大可能是會(huì)要求Amarin額外開(kāi)展一項(xiàng)小型研究，以證明礦物油和他汀藥物的相互作用或?qū)λ∷幬锏挠绊憽?/span>盡管有所爭(zhēng)議，未來(lái)還需要更多的臨床研究對(duì)REDUCE-IT研究的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，但如今被FDA專家16:0推薦支持，Vascepa還是有較大希望給降脂領(lǐng)域帶來(lái)突破，我們靜待佳音。
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