青年魏則西因軟組織肉瘤生命被永遠(yuǎn)定格在了2016年4月12日。而江蘇省連云港市的修毅(化名)因同樣的疾病依然被困在原地：治療軟組織肉瘤的藥物依然停滯在幾十年前。
禮來(lái)旗下一款名為奧拉單抗的新藥，曾被認(rèn)為是40年來(lái)首個(gè)能解軟組織肉瘤之困的新藥。由于無(wú)法確認(rèn)該藥物能夠延長(zhǎng)生存期，近日美國(guó)禮來(lái)公司官網(wǎng)宣布推進(jìn)奧拉單抗的全球撤市工作。
中國(guó)每年新診斷3萬(wàn)多名軟組織肉瘤患者，在經(jīng)歷了最初的期待之后，又跌入了無(wú)藥可醫(yī)的絕望之中。
一則通告
救命的希望斷了
“就是又少了點(diǎn)兒希望”，提及奧拉單抗撤市，修毅倍感無(wú)奈。自2016年奧拉單抗在美國(guó)、歐盟上市以來(lái)，盡快把國(guó)外的奧拉單抗進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，是修毅口中“難有的一條生路”。
修毅是一名軟組織肉瘤患者，確診患病時(shí)，年僅27歲。2015年4月份，應(yīng)聘事業(yè)單位入圍，正當(dāng)修毅和家人沉浸在喜悅中時(shí)，惡魔已經(jīng)悄悄來(lái)臨。在一次入職體檢時(shí)被確診患上了惡性軟組織肉瘤晚期(兩年后在上海腫瘤醫(yī)院穿刺才確認(rèn)最終的病理類(lèi)型為滑膜肉瘤)。
軟組織肉瘤，有雙重的身份。既是一種癌癥，又是一種罕見(jiàn)疾病，按照國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心的數(shù)據(jù)，發(fā)病率為2.63/10萬(wàn)。也就是說(shuō)，每十萬(wàn)人之中，只有不到三人有發(fā)病的概率。
“醫(yī)生說(shuō)這是一種惡性程度很高的軟組織肉瘤，卻不明發(fā)病原因，是一種罕見(jiàn)的疾病”。修毅說(shuō)，只知道發(fā)病時(shí)，就已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了肺部，目前已經(jīng)轉(zhuǎn)移到肋骨，止痛藥已經(jīng)無(wú)法止住劇烈的疼痛，只能臥床。
北京、上海、連云港來(lái)回奔波之后，修毅才知道，近幾十年來(lái)，都沒(méi)有能夠明顯改善軟組織肉瘤患者生存期的藥物獲批上市。“我從未放棄尋找新的治療方法，例如新藥試驗(yàn)組，申請(qǐng)PD-1抑制劑的試驗(yàn)組，或其他招募項(xiàng)目，都沒(méi)有符合條件的”。
在修毅查出此病的幾乎同一時(shí)間，禮來(lái)在美國(guó)招募了148個(gè)未經(jīng)治療的晚期軟組織肉瘤患者做奧拉單抗的二期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示奧拉單抗的加入，讓晚期軟組織肉瘤患者總生存期延長(zhǎng)了11.8個(gè)月，其研究成果發(fā)表在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》上。
也正是憑借這個(gè)臨床試驗(yàn)，2016年，讓美國(guó)和歐盟以“加速批準(zhǔn)”的方式，批準(zhǔn)了奧拉單抗用于晚期軟組織肉瘤患者的一線治療用藥。所謂的加速批準(zhǔn)，也即基于通過(guò)二期臨床試驗(yàn)結(jié)果，獲得快速批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)。
2016年9月，歐洲藥品管理局(EMA)人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)(CHMP)發(fā)布意見(jiàn)，支持有條件批準(zhǔn)奧拉單抗聯(lián)合阿霉素，用于不適合放療或手術(shù)根治的晚期軟組織肉瘤患者的治療。一個(gè)月后，該藥物相同的適應(yīng)癥在美國(guó)也獲得批準(zhǔn)。2016年10月19日，美國(guó)FDA通過(guò)加速審評(píng)，批準(zhǔn)奧拉單抗。
“軟組織肉瘤40年來(lái)最大突破”“一線肉瘤靶向藥”“讓總生存率幾乎翻幾倍”諸多光環(huán)曾圍繞在奧拉單抗周?chē)?。在?guó)內(nèi)，奧拉單抗也進(jìn)入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心公布的第一批臨床急救藥物之一。
一時(shí)間，興奮、激動(dòng)，用修毅的話說(shuō)，感覺(jué)終于有救了。自?shī)W拉單抗在美國(guó)、歐盟上市之后，修毅和中國(guó)的其他軟組織肉瘤病友們，三年來(lái)，1000余天，都在期待著這款針對(duì)軟組織肉瘤的新藥早日進(jìn)入中國(guó)。
直到2019年4月25日，所有的希望戛然而止。禮來(lái)在官網(wǎng)宣布，晚期軟組織肉瘤新藥奧拉單抗全面撤市。
禮來(lái)官網(wǎng)截圖：宣布晚期軟組織肉瘤新藥奧拉單抗全面撤市
等待許久之后，最后等來(lái)的不是救命藥，而是希望的落空，隨時(shí)面臨的，是截肢甚至死亡的命運(yùn)。
無(wú)法確認(rèn)療效
美國(guó)、歐盟藥監(jiān)局不建議使用
讓修毅不能理解的是，為何已上市的藥品，會(huì)因臨床試驗(yàn)失敗而撤市?健康時(shí)報(bào)記者了解到，這源于“加速批準(zhǔn)”的政策。
讓奧拉單抗一戰(zhàn)成名的，是在治療軟組織肉瘤二期臨床試驗(yàn)獲得的巨大成功。
按照美國(guó)食藥監(jiān)局(FDA)及歐洲藥品管理局(EMA)“加速批準(zhǔn)”的條件，當(dāng)研究中的處方藥物顯示出能治療嚴(yán)重疾病或填補(bǔ)醫(yī)療需求時(shí)，藥物有效的臨床前研究結(jié)果級(jí)別弱于一般研究，但是加速批準(zhǔn)時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)要求制藥企業(yè)進(jìn)行審批后的確認(rèn)性研究。
也就是說(shuō)，如果通過(guò)二期臨床獲批進(jìn)入市場(chǎng)之后，需要繼續(xù)進(jìn)行更大規(guī)模的上市后再研究，以確保該藥物能夠廣泛應(yīng)用。如果上市后研究的臨床數(shù)據(jù)不能佐證最初的批準(zhǔn)決定，這個(gè)新藥可能就會(huì)被撤市。
然而，奧拉單抗只有這一個(gè)標(biāo)簽，就是用于治療晚期軟組織肉瘤，去掉這個(gè)適應(yīng)征，也就意味著徹底撤市。
遺憾的是，根據(jù)禮來(lái)官網(wǎng)宣布的結(jié)果，奧拉單抗在上市后的大型三期ANNOUNCE研究中讓人吃驚和大失所望。
2019年1月18日公布的ANNOUNCE研究初步結(jié)果顯示，在全部治療人群中沒(méi)有顯示像二期臨床一樣明顯延長(zhǎng)生存期的效果。
在研究結(jié)果公布的當(dāng)天，禮來(lái)腫瘤業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人Anne White表示“會(huì)認(rèn)真分析詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)，找到前后兩項(xiàng)臨床研究的差異，并與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，以決定奧拉單抗下一步命運(yùn)”。
隨后，美國(guó)FDA和歐盟EMA的判定，基于奧拉單抗的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，不能夠有效延長(zhǎng)軟組織肉瘤患者的總生存期，奧拉單抗的臨床獲益沒(méi)有得到最終的確證。
“不建議軟組織肉瘤的新患者使用奧拉單抗進(jìn)行治療”，2019年1月23日至24日，歐洲藥品監(jiān)督管理局(EMA)和美國(guó)食品藥品管理局(FDA)先后在官網(wǎng)發(fā)布此條信息。
歐洲藥品管理局在其官網(wǎng)上發(fā)布新聞，建議醫(yī)生不要向新就診患者處方奧拉單抗，目前正在接受治療的患者，如果顯示出了臨床獲益，醫(yī)生可以考慮繼續(xù)使用。歐洲目前大約有1000例患者正在接受奧拉單抗的治療。
據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)，2019年美國(guó)有12750例新確診的患者，死亡病例超過(guò)5000例。根據(jù)禮來(lái)2018年財(cái)報(bào)顯示，奧拉單抗全球銷(xiāo)售收入達(dá)3.05億美元，增長(zhǎng)50%。
美國(guó)FDA建議，患者是否繼續(xù)使用奧拉單抗，應(yīng)咨詢醫(yī)生。EMA將向可能處方奧拉單抗的醫(yī)務(wù)人員發(fā)送信函，告知當(dāng)前研究結(jié)果和治療建議。美國(guó)FDA正在評(píng)估數(shù)據(jù)，并與生產(chǎn)企業(yè)共同研究適宜的后續(xù)措施。
與此同時(shí)，禮來(lái)宣布了撤市的應(yīng)對(duì)計(jì)劃。在接受奧拉單抗治療的患者，可以與主治醫(yī)生溝通，在患者完全知曉風(fēng)險(xiǎn)和三期研究結(jié)果，并符合各國(guó)政府法律和藥品監(jiān)管規(guī)定的前提下，按照患者自己的意愿，由他們自己決定是否繼續(xù)接受治療。
除此之外，正在參加奧拉單抗臨床試驗(yàn)的患者以及新患者，不得再接受奧拉單抗的治療。這也意味著，修毅等眾多中國(guó)軟組織肉瘤患者，將徹底無(wú)緣用上奧拉單抗這個(gè)藥品。
國(guó)內(nèi)尚無(wú)批準(zhǔn)靶向藥
中國(guó)患者無(wú)藥可用
“1月22日，求醫(yī)問(wèn)藥，沒(méi)有藥只能放棄。欲哭無(wú)淚?！?/p>
“3月31日，希望早點(diǎn)有良藥解決疾病，病友都能有藥用?！?/p>
“4月17日，今天下午疼痛又開(kāi)始，等身體舒服了，一定得出去轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)。”……
自患病以來(lái)，修毅詳細(xì)記錄每天的求醫(yī)問(wèn)藥歷程。對(duì)于修毅這一類(lèi)軟組織肉瘤患者而言，缺醫(yī)少藥，舉步維艱。
“肉瘤的發(fā)病率如此之低，某些亞型甚至罕見(jiàn)到美國(guó)排名前三的大醫(yī)院也基本只能在尸檢中才碰得到，更別說(shuō)治療藥物和方案了”。一名軟組織肉瘤患者直言。
美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)公布的癌癥藥物名錄顯示，擁有超過(guò)50種亞型的肉瘤，在全世界適用的藥物總共加起來(lái)不足10種。在這當(dāng)中，靶向藥物僅有3種，皆為軟組織肉瘤的用藥。而作為其中之一的奧拉單抗，也正在退出全球市場(chǎng)。
目前在中國(guó)，上述藥物均未以治療軟組織肉瘤的“身份”進(jìn)入中國(guó)，國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有批準(zhǔn)用于軟組織肉瘤的靶向藥。國(guó)內(nèi)一些藥企開(kāi)展軟組織肉瘤藥物研發(fā)，但均處于臨床試驗(yàn)階段，均未上市。
根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心公開(kāi)數(shù)據(jù)，軟組織肉瘤發(fā)病率低，預(yù)后差，晚期患者中位生存期1年左右，缺乏有效治療藥物。但是，2018年6月，備受期待的我國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》終于出臺(tái)，121種罕見(jiàn)病被收錄在冊(cè)，當(dāng)中尚未見(jiàn)肉瘤的身影。
“我們這個(gè)病的治療，都只能是摸著石頭過(guò)河，”修毅說(shuō)，除了為數(shù)不多的幾種化療藥物外，就只能寄希望于還沒(méi)批準(zhǔn)用于軟組織肉瘤的靶向藥。
重慶市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任王東林透露，“目前對(duì)于早期患者以手術(shù)治療為主，但對(duì)于不可切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期軟組織肉瘤，目前仍然采用化療作為一線治療方案。對(duì)于化療失敗后的患者，目前我國(guó)共識(shí)尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的推薦二線治療方案。”
其他已在國(guó)內(nèi)上市的藥物，帕唑帕尼是目前惟一一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于二線治療晚期軟組織肉瘤的靶向藥物，但其在國(guó)內(nèi)尚未獲批軟組織肉瘤的適應(yīng)征。雖然國(guó)外早已明確將其列入軟組織肉瘤用藥，但在中國(guó)沒(méi)有進(jìn)入肉瘤病人的醫(yī)保藥中。
“每個(gè)月都要花費(fèi)數(shù)萬(wàn)元從國(guó)外購(gòu)買(mǎi)靶向藥物，見(jiàn)過(guò)有很多病友都只能靠買(mǎi)其他病友耐藥或病逝后剩余的藥物來(lái)維持”。修毅說(shuō)，國(guó)外的藥物沒(méi)有引進(jìn)國(guó)內(nèi)的，病友只能通過(guò)去國(guó)外買(mǎi)藥來(lái)維持，但能去國(guó)外的都是少數(shù)病人。
三年多來(lái)，修毅已經(jīng)花掉了家里的50多萬(wàn)。為了治病，年邁的母親開(kāi)始討論賣(mài)房的問(wèn)題，后期治療費(fèi)用預(yù)估高達(dá)100萬(wàn)。“疾病一次次折磨，讓我在痛楚中感到無(wú)助，看到母親為了照顧我一次次累垮，讓我輾轉(zhuǎn)難眠，身邊病友陸續(xù)離世，更讓我感受到生命的脆弱”，修毅說(shuō)。
修毅的愿望，就是能通過(guò)一種一種方案嘗試著繼續(xù)延長(zhǎng)一點(diǎn)生存期，挺到有新藥、療法出現(xiàn)?？傊Ｍ猩昴芸吹杰浗M織肉瘤被攻克的那天。
修毅說(shuō)：如果能走路，還想到外面去看看。
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