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來源：生物谷原創(chuàng) 2022-12-13 11:42撲熱息痛是一種應(yīng)用廣泛的止痛藥。盡管APAP的安全性和有效性已得到證實，但在美國，APAP過量引起的肝毒性是急性肝功能衰竭的最常見原因。 撲熱息痛是一種應(yīng)用廣泛的止痛藥。盡管APAP的安全性和有效性已得到證實，但在美國，APAP過量引起的肝毒性是急性肝功能衰竭的最常見原因。高水平的APAP超過了葡萄糖醛酸化和硫酸化的能力，會產(chǎn)生一種反應(yīng)性代謝物N-乙酰-對苯二酚亞胺(NAPQI)，主要通過細(xì)胞色素P450酶，細(xì)胞色素P450酶，細(xì)胞色素P450-1。撲熱息痛(APAP)所致的肝毒性是世界范圍內(nèi)引起藥物性肝損傷的主要原因。自噬是一種降解過程，通過自噬受體如p62/SQSTSM1/Sequestosome-1收集不同的貨物來降解溶酶體。在本研究中，研究者研究了依賴p62的自噬在APAP誘導(dǎo)的肝損傷中的保護作用。圖片來源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36479690/近日，來自韓國梨花女子大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)系的研究者們在British Journal of Pharmacology雜志上發(fā)表了題為“Mitophagy and ER-phagy accelerated by a p62 ZZ ligand alleviates acetaminophen-induced hepatotoxicity”的文章，該研究揭示了P62 ZZ配體促進的線粒體自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬減輕對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝毒性。APAP肝毒性是由單次腹腔注射引起的。研究者給C57/BL6雄性小鼠注射APAP(500 mg/kg)。以ZZ結(jié)構(gòu)域為靶點的p62激動劑YTK-2205(20 mg/kg)與APAP聯(lián)合或聯(lián)合應(yīng)用。另外，研究者們還用免疫印跡和免疫細(xì)胞化學(xué)方法探討其作用機制。在APAP誘導(dǎo)的肝損傷模型中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)轉(zhuǎn)位的分子伴侶鈣網(wǎng)織蛋白發(fā)生N-末端精氨酸化，而YTK-2205對急性肝損傷有顯著的治療作用，以血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和肝壞死為指標(biāo)。這種效果主要歸因于泛素(Ub)結(jié)合物的加速降解以及線粒體自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的破壞。在APAP處理的原代小鼠肝細(xì)胞中，YTK-2205誘導(dǎo)p62+Lc3+噬菌體共定位于線粒體自噬和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬部位。在Hep3B細(xì)胞中，YTK2205與可能有毒的APAP代謝物N-乙酰-對苯二酚亞胺也有類似的活性。機制分析圖圖片來源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36479690/綜上所述，本研究表明，通過NT-Arg模擬物YTK-2205激活p62，通過促進泛素化蛋白和功能障礙的細(xì)胞器(包括線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng))的清除，改善了APAP誘導(dǎo)的肝損傷。通過NT-Arg模擬有限APAP激活p62介導(dǎo)的選擇性自噬，誘導(dǎo)JNK信號級聯(lián)和線粒體細(xì)胞死亡。這些結(jié)果提示p62是對抗APAP肝毒性的良好治療靶點，并為應(yīng)用NT-Arg模擬物作為治療APAP肝損傷的新療法提供了新的見解。（生物谷 Bioon.com）參考文獻(xiàn)Hee-Yeon Kim et al. Mitophagy and ER-phagy accelerated by a p62 ZZ ligand alleviates acetaminophen-induced hepatotoxicity. Br J Pharmacol. 2022 Dec 7. doi: 10.1111/bph.16004.