美國圣猶大兒童研究醫(yī)院Fabio Demontis課題組發(fā)現(xiàn)，骨骼肌中的蛋白酶體應(yīng)激可引起長期的保護(hù)性反應(yīng)，從而延遲視網(wǎng)膜和大腦的衰老。
相關(guān)論文于2021年3月27日在線發(fā)表在《細(xì)胞—代謝》雜志上。
研究人員表示，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是正常蛋白質(zhì)更新以及錯(cuò)誤折疊和致病蛋白質(zhì)降解的基本途徑。蛋白酶體功能異常與許多與年齡相關(guān)的病理包括神經(jīng)變性有關(guān)。
由于其基本作用，有幾種細(xì)胞機(jī)制可監(jiān)測(cè)蛋白酶體功能并響應(yīng)穩(wěn)態(tài)挑戰(zhàn)而動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)其豐度、組成和活性。例如，蛋白酶體應(yīng)激誘導(dǎo)非蛋白酶體蛋白酶和肽酶的表達(dá)，其通過外切和內(nèi)切蛋白水解的能力降解多肽，從而部分補(bǔ)償?shù)鞍酌阁w功能障礙。
除細(xì)胞自主（局部）反應(yīng)外，越來越多的證據(jù)表明，組織或一組細(xì)胞中的壓力感測(cè)會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞非自主（系統(tǒng)性）適應(yīng)。這種組織間應(yīng)激信號(hào)可能有助于不同組織對(duì)局部和全身性挑戰(zhàn)的協(xié)調(diào)適應(yīng)，從而使生物體能夠更好地承受和應(yīng)對(duì)穩(wěn)態(tài)干擾。
然而，目前仍然不清楚系統(tǒng)地感測(cè)一個(gè)組織中的蛋白酶體應(yīng)激。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的神經(jīng)變性是受周圍組織影響的機(jī)體衰老的定義特征。臨床觀察表明，骨骼肌會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的衰老，但潛在的肌肉-大腦間信號(hào)仍未知。
在果蠅中，研究人員發(fā)現(xiàn)骨骼肌中蛋白酶體的適度擾動(dòng)在衰老過程中引起CNS蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的代償性保護(hù)。這種遠(yuǎn)程應(yīng)激信號(hào)依賴于肌肉分泌的淀粉樣淀粉酶。模擬壓力誘導(dǎo)的肌肉淀粉樣上調(diào)減少了通過伴侶蛋白在大腦和視網(wǎng)膜中與年齡相關(guān)的多泛素化蛋白積累。蛋白質(zhì)變形的保護(hù)源于二糖麥芽糖，其通過淀粉樣淀粉酶活性產(chǎn)生。
相應(yīng)地，用于SLC45麥芽糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的RNAi會(huì)降低衰老過程中淀粉樣誘導(dǎo)的伴侶蛋白表達(dá)，并惡化腦部蛋白質(zhì)變形。此外，麥芽糖可在受到熱應(yīng)激挑戰(zhàn)的人腦類器官中保護(hù)蛋白質(zhì)穩(wěn)定和神經(jīng)元活性。因此，骨骼肌中的蛋白酶體應(yīng)激通過淀粉酶/麥芽糖引起的適應(yīng)性反應(yīng)而阻礙了視網(wǎng)膜和大腦的衰老。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.03.005
編輯 | 余 荷
