先簡單了解AE-IPF概念及演變
上世紀90年代初，特發(fā)性肺纖維化急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF）的概念由日本學(xué)者Kondoh首先提出。經(jīng)過多年的研究和認識，定義和診斷標準不斷更新，如2007年國際IPF臨床研究網(wǎng)（IPFnet）發(fā)表了有關(guān)AE-IPF專題工作報告；2013年美國ATS/ERS在IIP分類的更新指南中指出AE亦可發(fā)生于特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎（iNSIP）、慢性過敏性肺炎（CHP）、結(jié)締組織疾?。–TD）相關(guān)的纖維化間質(zhì)性肺疾?。╢ILD）、2016年，ATS/ERS/JRS/ALAT再次更新AE-IPF的概念和診斷標準……
近期，經(jīng)過中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺病學(xué)組、中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會間質(zhì)性肺疾病工作委員會近一年的討論，形成了我國的共識：AE-IPF定義和診斷標準。
定義：IPF患者在短期內(nèi)出現(xiàn)顯著的急性呼吸功能惡化，主要特征為胸部HRCT在原來UIP背景上新出現(xiàn)了雙肺彌漫性GGO和/或?qū)嵶冇啊?br>
診斷標準：
對新版AE-IPF共識的認識
大多數(shù)學(xué)者認為AE-IPF應(yīng)該包括任何不能以心衰和液體負荷過重導(dǎo)致的雙肺新增GGO和/或?qū)嵶冇暗募毙院粑录樘卣鞯募膊?，包括由感染、藥物毒性、手術(shù)/操作史及誤吸等因素導(dǎo)致。新診斷標準已經(jīng)不再要求除外感染等潛在的觸發(fā)因素。臨床醫(yī)生應(yīng)該重視這些觸發(fā)因素。
而對于糖皮質(zhì)激素治療AE-IPF，目前存在爭議，尚無統(tǒng)一意見。
雖然國際國內(nèi)的指南都在推薦酌情使用糖皮質(zhì)激素。
起始劑量：口服潑尼松（1 mg/kg/d）或靜滴甲強龍（ 500～1000mg/d、連用3天），然后根據(jù)病情和治療反應(yīng)，在4～8周逐步減至維持量。對激素有效患者，在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)緩慢減量，要密切隨訪，防止復(fù)發(fā)。
糖皮質(zhì)激素的劑量效應(yīng)
臨床上通常將糖皮質(zhì)激素的治療劑量劃分為小劑量、中劑量、大劑量、超大劑量和沖擊治療劑量。
（復(fù)習(xí)了很多文獻后，發(fā)現(xiàn)大家在做臨床研究時，對激素用量的對比分析往往不一定按照上述進行劃分）
我將從下面幾個方面闡述「大劑量激素沖擊治療AE-IPF無效」。
一、感染與AE-IPF的發(fā)病有關(guān)
研究發(fā)現(xiàn)：病毒或細菌感染可能導(dǎo)致AE發(fā)生或是AE-IPF的始發(fā)因素。
AE感染病因的流行病學(xué)資料顯示：AE-IPF 多發(fā)生于冬季和春季。
對于病毒性肺炎
1、在AE-IPF患者痰和血清中發(fā)現(xiàn)多種病原體：
這是上海肺科醫(yī)院李惠萍教授團隊進行的一項研究
2、多種病毒發(fā)現(xiàn)在IPF患者體內(nèi)定植或與AE發(fā)生有關(guān)：
> Hepatitis C Virus（丙肝病毒）：Two studies have suggested a positive association between HCV and IPF.
> Adenovirus（腺病毒）：Adenovirus infection may promote IPF development.
> Torque-Teno Virus（TTV）：TTV was the most frequently identified virus in a group of patients with IPF diagnosed with AE.
> Herpesviruses（皰疹病毒）: life-long latency in the host of IPF with the potential to reactivate makes them attractive candidates for a viral.
> Epstein Barr virus（EBV）：
> Herpes simplex virus（單純性皰疹病毒，HSV-1）：
> Cytomegalovirus（CMV）
3、52例AE-IPF患者去世后，尸檢病理顯示隱匿性感染約占1/3，這個比例相當高：
這些感染包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、病毒、曲霉……既然AE-IPF和感染有很大關(guān)系，那么問題來了：肺部感染是否可以使用大劑量激素沖擊治療？
大家都很明確，普通細菌感染性肺炎和真菌感染是不適合使用激素沖擊治療的，而病毒性肺炎和肺孢子菌肺炎呢？
4、曹彬教授牽頭在全國做的流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)和對照組相比，大劑量激素治療增加H7N9病毒性肺炎死亡率：
2013年4月至2015年3月，在中國大陸的84個城市和16個省，對288例甲型流感（H7N9）病毒性肺炎患者進行了篩查。分組：大劑量皮質(zhì)類固醇療法（> 150毫克/天甲強龍或等效劑量激素） 中低劑量皮質(zhì)類固醇（25～150毫克/甲強龍或等效劑量激素） 控制。
通過研究發(fā)現(xiàn)，相對于對照組而言，大劑量激素治療在30天和60天的死亡率都明顯要高，通過進一步的多因素分析，發(fā)現(xiàn)大劑量激素治療是導(dǎo)致患者死亡的一個非常不利的危險因素。
5、這也是曹彬教授團隊做的另外一項研究，同樣發(fā)現(xiàn)大劑量激素治療不能改善H1N1病毒性肺炎死亡率：
進行進一步的亞組分析后，發(fā)現(xiàn)低-中劑量激素治療降低PaO2/FiO2<300mmHgH1N1病毒性肺炎死亡率：
6、一項國外的研究顯示，激素治療增加中東呼吸綜合征（MERS-CoV）冠狀病毒重癥肺炎患者死亡率，延長了住院時間：
對于病毒性肺炎，我們通過前面的文獻分析可以發(fā)現(xiàn)，大劑量激素治療對病毒性肺炎的預(yù)后是不利的。
對于PCP（肺孢子菌肺炎）
1、大劑量激素可增加HIV陰性PCP患者死亡率：
我們發(fā)現(xiàn)，到這組嚴重的PCP患者中，大劑量激素就明顯的增加了死亡率，并且，經(jīng)過多因素的分析，發(fā)現(xiàn)「高劑量激素」就是對預(yù)后非常不利的一個影響因素。
2、有指南不推薦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素治療呼吸衰竭的PCP非-HIV感染血液病患者：
3、早期激素治療并非有利于非-HIV成人PCP結(jié)局：
所以，這幾個方面都支持PCP或病毒性肺炎大劑量激素治療不利于預(yù)后。另外方面，大劑量激素對ARDS的生存有什么樣的影響？
二、AE-IPF發(fā)病原因與ALI/ARDS類似，目前研究不支持大劑量激素沖擊治療ARDS
1、大劑量激素治療不利于ARDS患者生存：
這是日本發(fā)表的一個研究。我們看這張生存曲線圖就可以發(fā)現(xiàn)，「高劑量沖擊治療」的這部分患者在激素沖擊治療后，生存明顯要比沒有使用激素這部分患者差。
2、大劑量激素治療不影響ARDS患者結(jié)局：
從激素沖擊治療組和安慰劑組的結(jié)果來看，大劑量激素治療不影響ARDS患者結(jié)局。
3、起始大劑量甲強龍、然后逐漸減量治療方案增加ARDS患者死亡率和機械通氣的依賴時間：
4、低劑量激素可以降低ALI/ARDS/重癥肺炎患者全因死亡率：
我們注意到，劑量為≤2 mg/kg/d（不同的研究可以自己定義激素屬于大劑量還是小劑量），得出的結(jié)論是，「非沖擊劑量的激素」可能會有利于ARDS的預(yù)后。
5、另外一篇文獻和它的結(jié)果類似：低劑量激素使用同ALI/ARDS死亡率改善有關(guān)，且不增加副作用：
由這些文獻分析可以得出，在ARDS的方面，大劑量激素沖擊治療是無效的。
三、AE-IPF主要病理學(xué)表現(xiàn)（DAD、UIP型），支持大劑量激素沖擊治療可能無效
1、AE-IPF肺組織病理學(xué)改變：病理的主要特征是UIP、DAD：
2、AE-IPF尸檢病理顯示不僅僅DAD和UIP改變，而是存在多種情況：
在52例患者的尸檢中，我們看到，AE-IPF患者病理組織學(xué)同時存在其他多種病理情況，如肺泡出血、機化性肺炎、肺栓塞、肺癌甚至感染。
3、AE-IPF肺組織病理學(xué)改變支持大劑量激素治療無效：
所以從病理的角度來說，大劑量激素沖擊治療到底有沒有效？
在UIP或DAD情況下，激素治療是無效的。在AE-IPF的患者中，OP和肺泡出血都可以存在，但這種情況下，可能并不一定需要這么高強度的激素沖擊治療，因為它只是一個伴隨的病變，并非最主要的病變。而毫無疑問，肺癌、肺栓塞或者是感染這些情況使用激素沖擊治療肯定是不利于患者的。所以，從組織學(xué)的角度來說，大劑量激素沖擊治療也是無效的。
四、臨床研究未見大劑量激素沖擊治療AE-IPF有效的證據(jù)報道
1、2011年ATS/ERS指南推薦大劑量沖擊激素治療AE-IPF證據(jù)僅為少數(shù)的系列病例報道：
并沒有大劑量激素沖擊治療的回顧性或前瞻性的研究，對于多數(shù)AE-IPF患者弱推薦使用激素治療，但可能在少數(shù)患者中使用不合理！并且，指南對激素劑量、療程也未做相關(guān)具體推薦、規(guī)定。
2、大劑量激素沖擊治療AE-IPF患者相對無效：
這是7例AE-APF激素治療患者，其中有4例經(jīng)過了大劑量激素治療，預(yù)后是怎么樣的？——全部死亡。
3、甲強龍沖擊后，大劑量潑尼松可改善AE-IIP患者預(yù)后：
持正方觀點的陳娟教授也分享了這篇文獻。我仔細去讀了一下，文獻是說：「在這些患者中，首先進行激素沖擊治療后，再使用潑尼松龍（劑量≥0.6 mg/kg）」，我認為這是指隨后的大劑量潑尼松龍能夠改善IIP或者是APF患者預(yù)后，而并非是「大劑量激素的沖擊治療」。
4、小樣本回顧性研究顯示大劑量激素沖擊治療聯(lián)合免疫抑制劑較單獨使用激素可改善AE-IPF患者生存：
研究都將大劑量沖擊治療作為基礎(chǔ)，是根據(jù)「有免疫抑制劑」和「沒有免疫抑制劑」去對比分析預(yù)后（得出結(jié)論是加了免疫抑制劑可能會更有利于預(yù)后），而不是對比「大劑量沖擊治療」和「不大劑量沖擊治療」。
五、AE-IPF雖然經(jīng)大劑量激素沖擊治療，但預(yù)后非常差、死亡率極高
目前在臨床上，我們碰到嚴重的AE-IPF時，大家可能都會采用激素去沖擊治療，但是我們由這么多文獻分析下來以后，可見患者的預(yù)后還是非常糟糕、死亡率極高。
據(jù)報道，AE-IPF中位生存期才3～4個月，AE發(fā)生以后住院期間的死亡率可達55～80%，近90%的AE-IPF患者需要入ICU治療；而初次發(fā)生AE-IPF以后存活的這些患者，它的半年死亡率高達90%以上！
從預(yù)后這方面，我們就可以反證了：大劑量激素沖擊治療是沒有效的。
最后進行小結(jié)
在AE-IPF激素治療的問題上，我們是不反對使用激素，但對于是否使用大劑量激素沖擊治療，我們通過這么多文獻分析，我們認為是沖擊治療可能是無效的，當然這還要有待后面進一步的研究。
專家介紹
曹孟淑
醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、副教授、碩士研究生導(dǎo)師；南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科后備人才；中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會青年委員會委員、中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺病學(xué)組委員、中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會呼吸康復(fù)委員會委員、中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會人才工作委員會委員 等。
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本文由《呼吸界》編輯 Jerry 整理、排版。感謝曹孟淑老師的審閱！
內(nèi)容整理自CACP 2019，《呼吸界》曾進行現(xiàn)場直播，視頻請戳：
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