作者：彭平，陳元
單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科
癌癥是中國患者發(fā)病率和死亡率均居首位的疾病，隨著治療手段的不斷進(jìn)步，癌癥患者的生存時間逐步延長，其生活質(zhì)量也越來越受到大家的關(guān)注。癌癥相關(guān)性疲乏（cancer-related?fatigue,CRF）是癌癥患者常見的癥狀，主要表現(xiàn)為與癌癥或癌癥治療相關(guān)、主觀上感覺到的疲乏感或倦怠感且無法通過休息或睡眠來緩解。
CRF是一種非常常見的癥狀，相關(guān)研究報道的發(fā)病率差異巨大。在一項包含129項研究共計71568例患者的meta分析中，CRF的發(fā)病率約為49%。而在接受了化療和（或）放療的癌癥患者中，CRF的發(fā)病率可達(dá)80%。國內(nèi)的數(shù)據(jù)同樣顯示，有52%的癌癥患者有明顯的CRF癥狀。
CRF通常持續(xù)很長時間，可以從診斷開始，一直持續(xù)到治療結(jié)束后數(shù)年。與惡心、嘔吐和疼痛這些可以用藥物得到控制的癥狀比較，CRF的癥狀可能更加讓患者難受。持續(xù)的CRF不僅影響患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致抗腫瘤治療延遲和終止，甚至可以使治愈后的患者遲遲無法回歸正常的工作和生活。
為了改善癌癥患者的生活質(zhì)量，國際上，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）都發(fā)布了CRF的診治指南。國內(nèi)，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會腫瘤支持康復(fù)治療學(xué)組發(fā)布了《中國癌癥相關(guān)性疲乏臨床實(shí)踐診療指南（2021年版）》；中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會及中國臨床腫瘤學(xué)會腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會發(fā)布了《癌癥相關(guān)性疲乏診斷與治療中國專家共識》；《中成藥治療優(yōu)勢病種臨床應(yīng)用指南》標(biāo)準(zhǔn)化項目組也發(fā)布了《中成藥治療癌因性疲乏臨床應(yīng)用指南（2020年）》。這些指南和共識覆蓋了CRF的定義、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、影響因素、篩查、評估、干預(yù)和治療等方面，有力推動我國臨床醫(yī)師對于CRF的認(rèn)識，規(guī)范相關(guān)治療，改善患者生存質(zhì)量。本文將對CRF的定義、發(fā)病機(jī)制、篩查、診斷、治療及進(jìn)展進(jìn)行綜述。
NCCN指南和ESMO指南均定義CRF為與癌癥或癌癥治療相關(guān)的一種痛苦的、持續(xù)的以及主觀上感覺到的軀體、情感和（或）認(rèn)知上的疲乏感或倦怠感，這種感覺與近期的活動量不符，并且妨礙日常生活。該定義主要側(cè)重的是患者的主觀感受，一般通過患者的自我報告進(jìn)行系統(tǒng)評估。與疼痛類似，臨床醫(yī)師必須高度依賴于患者的主觀描述，與健康人比較，CRF的癥狀更重，而且也很難通過休息來改善。
CRF的具體機(jī)制到目前仍不太明確，可能的機(jī)制包括炎性細(xì)胞因子釋放、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸調(diào)節(jié)異常、晝夜節(jié)律功能紊亂和骨骼肌萎縮等。這些機(jī)制可能是互相影響后導(dǎo)致CRF發(fā)生。其中，炎性細(xì)胞因子釋放是目前最主要的學(xué)說，腫瘤細(xì)胞及抗腫瘤治療尤其是放療及化療都可能導(dǎo)致組織的損傷從而釋放細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-1等，這些細(xì)胞因子的釋放會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致包括情緒、代謝狀態(tài)的改變及疲乏的產(chǎn)生。
CRF常常由多種影響因素相互作用所致，并持續(xù)貫穿于腫瘤的診斷到治療全過程。其影響因素除了可能的年齡、性別和家庭收入外，主要分為如下幾個方面：
3.1腫瘤的直接影響
腫瘤細(xì)胞能夠釋放細(xì)胞因子影響患者的神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)，從而引起CRF的發(fā)生。其中，不同腫瘤的CRF發(fā)生率有一定差異，肺癌的CRF發(fā)生率可達(dá)70%，而結(jié)直腸癌的CRF發(fā)生率則可能僅為33%。
3.2抗腫瘤治療的影響
手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療都可能會導(dǎo)致CRF的發(fā)生。尤其是放化療，由于其持續(xù)的時間較長，并常伴隨著惡心嘔吐、食欲下降和便秘等不良反應(yīng)，患者發(fā)生CRF的比例可達(dá)80%以上。
3.3腫瘤的并發(fā)癥影響
CRF很少是孤立的癥狀，通常和其他的癥狀和體征一起以綜合征的方式出現(xiàn)。腫瘤及抗腫瘤治療的相關(guān)并發(fā)癥（如貧血、感染、疼痛、甲狀腺功能減退、肝腎功能不全、心功能不全、情緒障礙、睡眠障礙和食欲下降等）都可能會加重CRF的癥狀。而其中貧血是最重要的影響因素之一，血紅蛋白越低，患者的CRF癥狀越重。因此，盡量控制患者相關(guān)癥狀（如疼痛和感染）、糾正患者的貧血和營養(yǎng)不良等、提高患者的睡眠質(zhì)量和增進(jìn)患者食欲都可能會緩解患者的CRF。
3.4社會心理因素
腫瘤患者常常伴隨著焦慮、抑郁、恐懼和沮喪等負(fù)面情緒。這些負(fù)面情緒會加重患者的CRF。醫(yī)護(hù)人員對患者和家屬進(jìn)行宣教和輔導(dǎo)，告知CRF的相關(guān)信息，告知治療期間CRF并不一定意味著疾病進(jìn)展，鼓勵患者同樣可能緩解患者的CRF。
應(yīng)該根據(jù)臨床實(shí)踐指南對疲乏進(jìn)行篩查、評估和管理。所有患者在初次就診時都應(yīng)該使用適合其年齡的評估工具進(jìn)行CRF的篩查。
4.1CRF的篩查
可考慮對于不同年齡的患者采用不同的量表進(jìn)行篩查。對于年齡>12歲的患者，采用0~10分的數(shù)字分級法（numerical?rating?scale，NRS）量表進(jìn)行篩查。其中，0分為無疲乏，10分為能想像的最為嚴(yán)重的CRF；1~3分是輕度疲乏，4~6分是中度疲乏，7~10分是重度疲乏。這個量表也是目前應(yīng)用最廣泛的篩查量表。對于無法采用該量表的患者，如7~12歲的低齡兒童，可采用1~5分量表（1分是無疲乏，5分是最疲乏），5~6歲兒童采用“累”和“不累”來進(jìn)行篩查。
4.2CRF的評估
對于輕度CRF患者，建議進(jìn)行健康教育并進(jìn)行定期的監(jiān)測。而對于中重度的CRF患者，即4~10分的CRF患者，則需要進(jìn)行全面的評估，如簡明疲乏量表（BFI）。BFI量表為單維度的量表，簡單可靠且容易理解，整合了疲乏嚴(yán)重程度以及對生活的影響，是臨床最易操作及應(yīng)用最廣泛的評估量表。除此之外，還有多維度的Piper疲乏修訂量表（PFS-R）、癌癥治療功能評估疲乏量表（FACT-F）、歐洲腫瘤治療與研究組織生活質(zhì)量問卷（EORTC?QLQ）-FA12、EORTC?QLQ-C30和多維度疲乏癥狀量表簡表（MFSI-SF）等。評估的內(nèi)容如下。
4.2.1病史采集
對患者的腫瘤狀況進(jìn)行病史采集，包括腫瘤的治療（如放療、化療及其他系統(tǒng)治療）、腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、腫瘤的并發(fā)癥及藥物不良反應(yīng)等。
4.2.2疲乏的詳細(xì)信息
疲乏的詳細(xì)信息包括疲乏發(fā)生的時間、發(fā)生的模式、持續(xù)的時間、隨時間的轉(zhuǎn)歸、伴隨癥狀及緩解因素和對機(jī)體功能的影響等。
4.2.3評估可以治療的相關(guān)因素
可加重CRF的因素眾多，包括：貧血、疼痛、焦慮、抑郁和睡眠障礙（如失眠、睡眠過度/嗜睡、阻塞性睡眠呼吸暫停和晝夜節(jié)律睡眠障礙）；營養(yǎng)缺乏/失衡、維生素失衡和水電解質(zhì)失衡（鈉、鈣、鉀和鎂等）；功能狀況減退、體力活動水平和活動失調(diào)等。
4.2.4并發(fā)癥及腫瘤治療的后遺癥
并發(fā)癥及腫瘤治療的后遺癥包括乙醇藥物濫用、心功能不全、內(nèi)分泌功能障礙（潮熱、甲狀腺功能減退和性腺功能減退等）、胃腸道功能障礙、肝腎功能不全、肺功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)功能不全和感染等。
對于CRF的評估，需要注意的是，由于CRF是一個長期的過程，所以需要在治療期間和治療后均進(jìn)行動態(tài)評估，隨時監(jiān)測CRF變化。
對于CRF，如果患者有明確的病因，如貧血、疼痛、情緒障礙、睡眠障礙、營養(yǎng)缺乏或者并發(fā)癥，首先要積極治療原發(fā)病，對患者的可逆病因進(jìn)行對癥治療，如控制疼痛、改善貧血以及積極糾正患者的睡眠障礙和營養(yǎng)失衡等。
5.1非藥物治療
非藥物治療是CRF治療中最重要的方法，尤其是體育鍛煉和心理干預(yù)是最重要的改善CRF的方式。在一項包含113項研究11525例患者的meta分析中，體育鍛煉和心理干預(yù)比藥物更能改善患者的CRF，因此在NCCN指南中作為1類推薦證據(jù)。
5.1.1體力活動
體力活動是對疲乏非常有幫助的。在一項包含10項研究的meta分析中，體育鍛煉對所有的腫瘤患者的疲乏均有明顯的改善。對于體力狀況良好的患者，除非有明顯的禁忌（如骨轉(zhuǎn)移、血小板下降、貧血、感染、發(fā)熱和安全問題等），鼓勵每周150min的適度有氧運(yùn)動，或每周2d的力量訓(xùn)練和每天的柔韌性運(yùn)動。有研究顯示，每周3~5h的適度運(yùn)動患者會有更好的生存，更少的疲乏發(fā)生率。有氧運(yùn)動的形式包括快走（5km/h）、游泳、力量練習(xí)和固定自行車騎行等。體育鍛煉的形式必須根據(jù)患者的年齡、性別、腫瘤類型和體力狀況確定，包括心血管耐力（步行、慢跑或游泳）和抗阻力（力量）訓(xùn)練。
瑜伽也是NCCN指南1類推薦的鍛煉模式。在一項入組200例乳腺癌幸存者的隨機(jī)對照研究中，每次90min、每周2次的共計12周的瑜伽能夠改善乳腺癌幸存者的CRF，提高其活力。對腫瘤患者尤其是乳腺癌患者來說，瑜伽是一種很好的改善CRF的運(yùn)動。
按摩同樣有助于減輕腫瘤患者的CRF癥狀。在一項入組了343例腫瘤患者及87例護(hù)理員的研究中，按摩能改善腫瘤患者及護(hù)理員的疲乏。因此，按摩同樣受到NCCN指南的1類推薦。
5.1.2社會心理干預(yù)
盡管心理因素和疲乏密切相關(guān)，但具體的機(jī)制尚不明確。社會心理干預(yù)包含一系列的措施，包括社會心理咨詢、心理療法和心理教育。多項研究發(fā)現(xiàn)，社會心理干預(yù)改善患者的CRF，多采用的方法包括心理放松、節(jié)省體能、分散壓力以及幫助患者重建應(yīng)對CRF的心理和行為。一項包含41項研究3620例患者的meta分析發(fā)現(xiàn)，社會心理干預(yù)能有效緩解腫瘤患者CRF。
認(rèn)知行為療法（CBT）是認(rèn)知療法和行為療法的結(jié)合，是精神疾病常用的治療方法，聯(lián)合如肌肉放松、音樂療法、催眠術(shù)、藝術(shù)療法和分散壓力等，能有效緩解腫瘤患者的CRF。
5.1.3營養(yǎng)管理
腫瘤患者常常因?yàn)槟[瘤及治療影響營養(yǎng)攝入，營養(yǎng)咨詢能有效避免由于食欲減退、腹瀉、惡心和嘔吐等導(dǎo)致的營養(yǎng)缺失。足夠的糖類和水電解質(zhì)平衡能有效預(yù)防和治療CRF。
5.1.4睡眠療法
腫瘤患者常常伴有睡眠障礙，改善患者的睡眠障礙有助于緩解CRF。最常用的方法包括刺激控制、睡眠限制和睡眠衛(wèi)生。刺激控制為每天按時睡覺，按時起床，睡眠限制則是控制每天總的睡眠時間。睡眠衛(wèi)生則是保持好的睡眠，建立好的睡眠環(huán)境（黑、安靜和舒服的環(huán)境），并避免夜間喝咖啡等。這些策略能有效促進(jìn)睡眠質(zhì)量，從而改善腫瘤患者的CRF。
5.1.5亮白光療法
亮白光療法（BWLT）是采用高亮度（10000流明）的家用熒光燈下刺激調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的下丘腦視交叉上核，從而治療情緒低落和睡眠障礙。有研究顯示，BWLT能夠有效改善乳腺癌患者的CRF。NCCN指南目前并未推薦BWLT用于腫瘤患者。
5.2藥物治療
藥物治療在CRF中相對證據(jù)級別較低，主要的藥物包括中樞興奮藥和皮質(zhì)類固醇等。
5.2.1中樞興奮藥
中樞興奮藥是目前研究最多的用于CRF的藥物，主要包括鹽酸哌甲酯和莫達(dá)非尼。主要機(jī)制可能是該藥物能抑制多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取，從而增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的水平。多項研究顯示，鹽酸哌甲酯能改善腫瘤患者的CRF，但爭議較大。而莫達(dá)非尼則在小樣本研究中顯示了療效，但在大樣本研究中并沒有改善CRF的功能。NCCN指南目前認(rèn)為鹽酸哌甲酯可以考慮用于腫瘤患者，但不推薦莫達(dá)非尼用于CRF的治療。
5.2.2皮質(zhì)類固醇
皮質(zhì)類固醇包括地塞米松和甲潑尼龍等。一項隨機(jī)雙盲、安慰劑對照臨床研究顯示，地塞米松每天2次，每次4?mg口服，共計14d，能改善腫瘤患者的CRF。同樣有隨機(jī)雙盲的研究顯示，口服甲潑尼龍（每天2次，每次16mg，共計7d）能改善腫瘤患者的CRF。但長期使用皮質(zhì)類固醇需要注意其不良反應(yīng)。
5.2.3其他藥物
有研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥帕羅西汀在改善腫瘤患者CRF中有一定療效，但該藥可能更多的還是改善腫瘤患者的抑郁癥。同樣，也有小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊也可能改善CRF。但這些藥物均缺乏有效的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來證實(shí)其療效。
5.3食品治療
左肉毒堿、輔酶Q10和西洋參等都可能對改善CRF有一定的作用。但數(shù)據(jù)較少，需要更多的研究來證實(shí)。
5.4中醫(yī)中藥治療
CRF在中醫(yī)學(xué)中屬于“虛勞”范疇，表現(xiàn)為五臟六腑氣血虧虛。中醫(yī)中藥能夠從人的整體出發(fā)，調(diào)節(jié)機(jī)體的陰陽、氣血和肺腑的功能平衡，不僅在抗腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，在CRF治療中也有獨(dú)特地位。多項研究及指南均顯示，中醫(yī)中藥對于CRF的治療有較好的療效，不良反應(yīng)較小，能夠全程用于CRF的治療。
5.4.1中醫(yī)治療
針灸在CRF治療中具有較高地位。針灸用于CRF治療的研究也較多。一項包含10個臨床研究1327例腫瘤患者的meta分析顯示，針灸能改善腫瘤患者的CRF，而國內(nèi)的隨機(jī)對照研究也發(fā)現(xiàn)，針灸不僅能改善腫瘤患者的CRF，還能降低C反應(yīng)蛋白、IL-6和腫瘤壞死因子-α等。除針灸外，一些隨機(jī)對照研究提示，太極和氣功也可能有利于改善CRF。但是，也有研究認(rèn)為改善的主要是短期的CRF癥狀，長期療效尚不清楚。
5.4.2中藥治療
多項研究報道，艾迪注射液（每次50~100mL，連用7~14d）、康艾注射液（每次50~60mL，連用14d）和參芪扶正注射液（每次250mL，連用10~14d）等均能改善CRF。除此之外，正元膠囊、貞芪扶正顆粒、養(yǎng)正消極膠囊、復(fù)方苦參和百令膠囊等均可能對改善CRF有一定的幫助。
CRF是一種令患者和家屬都非常痛苦的癥狀，雖然其在臨床上得到了越來越多的關(guān)注，但是對于CRF的治療，目前國內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)相對較少，證據(jù)級別不高，且部分臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在著較多的矛盾和爭議，導(dǎo)致療效有限。目前治療方案主要以綜合治療為主，包括針對病因的治療、體力活動、社會心理干預(yù)及聯(lián)合中醫(yī)中藥治療等。后續(xù)可能需要開展更多的隨機(jī)對照的臨床研究，找到更多有效的治療方案，從而推動CRF的治療。
整理自：實(shí)用腫瘤雜志2022年第37卷第4期
