結核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是肺外結核病的嚴重類型，全球每年新發(fā)TBM約10萬例[]，多見于5歲以下兒童[]。兒童TBM臨床癥狀缺乏特異性，病原檢出率低，早期診斷困難，病死率高達50%。在存活患兒中其神經系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率亦高達53.9%[]。兒童TBM的早期診斷和合理治療是降低其病死率、改善預后的關鍵?，F(xiàn)結合兒童TBM相關指南和研究，總結其診治策略，為TBM的早期診斷和有效治療提供參考。
兒童TBM主要的臨床表現(xiàn)為結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)感染后的中毒癥狀和神經系統(tǒng)受損癥狀。按照病情嚴重程度將其分為3期：Ⅰ期表現(xiàn)為非特異性中毒癥狀，如發(fā)熱、消瘦等；Ⅱ期格拉斯哥評分10～14分或出現(xiàn)局灶性神經系統(tǒng)體征(如腦神經麻痹)；Ⅲ期格拉斯哥評分<10分，出現(xiàn)嚴重腦神經、脊神經和腦實質損害，嚴重者發(fā)生昏迷[,]。兒童TBM的臨床分期與其預后密切相關，Ⅲ期患兒病死率最高，預后最差[]。然而，兒童TBM早期診斷困難，確診患兒多處于Ⅱ、Ⅲ期[,]。因此，提高兒童TBM早期診斷率極為重要。
為及早識別兒童TBM，根據(jù)患兒病史、臨床表現(xiàn)、影像學和腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)特點及病原學檢測等特征，將兒童TBM分為可疑、可能、確診TBM和非TBM[]?？梢蒚BM診斷：有TBM臨床表現(xiàn)(存在1種或多種腦膜炎癥狀和體征，如頭痛、煩躁、嘔吐、發(fā)熱、頸部僵硬、抽搐、局灶性神經功能缺損、意識改變)，診斷總評分6～9分(無頭顱影像學結果)或總評分6～11分(有頭顱影像學結果)且排除其他診斷。如果未進行腰椎穿刺或頭顱影像學檢查，則不能診斷或排除可疑TBM()?？赡躎BM診斷：有TBM臨床表現(xiàn)，診斷總評分≥10分(無頭顱影像學結果)，或總評分≥12分(有頭顱影像學結果)且排除其他診斷，總評分中至少2分是來自CSF或頭顱影像學評分()。TBM確診標準：有TBM臨床表現(xiàn)，符合以下任何1項即可診斷：(1)CSF抗酸染色陽性；(2)CSF中MTB培養(yǎng)陽性；(3)CSF中MTB核酸檢測陽性；(4)腦或脊髓組織學變化符合結核病病理改變或明顯的腦膜炎(尸檢標本)，且抗酸染色陽性。非TBM標準：其他診斷成立，除外TBM。
可疑/可能TBM評分標準[]
Score criterion of probable and possible TBM
可疑/可能TBM評分標準[]
Score criterion of probable and possible TBM
注：TBM：結核性腦膜炎；TST：結核菌素皮膚試驗；IGRAs：γ干擾素釋放試驗；CSF：腦脊液；MTB：結核分枝桿菌 TBM：tuberculous meningitis；TST：tuberculin skin test；IGRAs：interferon－gamma release assays；CSF：cerebrospinal fluid；MTB：Mycobacterium tuberculosis
約49%的TBM患兒有肺結核接觸史[]，因此明確近期(1年內)接觸史有助于TBM診斷。有學者通過分析確診TBM患兒臨床表現(xiàn)，獲取9個最相關的臨床特征，包括意識改變、兒童護理人員人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、病程>7 d、嗜睡、神經系統(tǒng)定位體征、生長遲緩、血清鈉<132 mmol/L、CSF淋巴細胞>10×106/L、CSF中蛋白>0.65 g/L，建立診斷模型。該模型診斷TBM的靈敏度和特異度分別為100%和90%[]，但意識改變和神經系統(tǒng)癥狀多在Ⅱ、Ⅲ期出現(xiàn)，限制該模型在兒童TBM早期診斷中的應用。
CSF常規(guī)生化分析是診斷兒童TBM的關鍵。典型CSF改變?yōu)槠咸烟?lt;2.2 mmol/L，蛋白質>1 g，腦脊液/血清葡萄糖比值<0.5[]。
頭顱影像學在兒童TBM診斷中具有重要價值，CT和磁共振成像(MRI)常用于TBM的診斷。CT高度提示TBM的典型病變?yōu)榛啄X膜強化、梗死及腦積水(交通性或非交通性)等，其中基底腦膜強化和交通性腦積水最常見[]。然而，約1/3的Ⅰ期TBM患兒CT可無異常改變[]，而MRI更易發(fā)現(xiàn)腦膜強化和梗死，靈敏度更高[]。MRI還可識別腦膜粟粒樣結節(jié)及視交叉蛛網(wǎng)膜炎和結核瘤[,,]。MRI有助于TBM早期診斷，但因與弓形蟲、巨細胞病毒、隱球菌腦炎的MRI表現(xiàn)相似，臨床應注意與該類疾病鑒別[]。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)和英國感染協(xié)會指南推薦臨床疑似、可能和確診TBM患兒行CT或MRI檢測[,]。
TBM病原學檢測包括CSF涂片抗酸染色、MTB培養(yǎng)和分子診斷。因為TBM患兒的CSF載菌量低，所以CSF抗酸染色和培養(yǎng)的靈敏度較低[]。MTB培養(yǎng)是確診TBM的金標準，但所需CSF樣本量大、耗時長、病原檢出率低，限制了其在兒童TBM早期診斷中的應用。
近年來分子生物學技術發(fā)展迅速，且具有快速、敏感、特異、高效的特點，被用于診斷TBM，其陽性結果可作為兒童TBM的確診依據(jù)[,,]。2014年Xpert MTB/RIF技術被世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦優(yōu)先用于兒童TBM的診斷[]。Xpert/MTB/RIF是一種全自動實時熒光核酸擴增技術，可在2 h內全封閉及自動化檢測MTB及利福平(Rifampicin，R)耐藥相關基因rpoB的突變情況，能夠同時報告MTB是否陽性及利福平是否耐藥。CSF的Xpert MTB/RIF診斷兒童TBM靈敏度僅為38.24%，但仍高于傳統(tǒng)CSF的MTB培養(yǎng)(14.71%)[]。CSF標本Xpert/MTB/RIF結果陰性，不能除外兒童TBM[]。為了克服Xpert MTB/RIF的局限性，開發(fā)了新一代診斷技術Xpert MTB/RIF Ultra。其在Xpert基礎上，新增2個分子靶標(IS6110和IS1081)并增大了擴增體系，顯著提高了敏感性。但目前缺乏兒童數(shù)據(jù)。
γ干擾素釋放試驗(interferon－gamma release assays，IGRAs)采用MTB特異性抗原(早期分泌抗原－6和培養(yǎng)濾液蛋白－10)，體外刺激MTB致敏的T淋巴細胞，通過檢測其分泌的γ干擾素水平，間接判斷患兒是否感染MTB。早期分泌抗原－6和培養(yǎng)濾液蛋白－10由MTB基因組差異區(qū)1編碼，僅存在于MTB復合群和少數(shù)非結核分枝桿菌中，因此其陽性結果可除外卡介苗(Bacillus Calmette－Guerin，BCG)接種反應和大部分非結核分枝桿菌感染，提示MTB感染。該方法主要基于外周血標本進行檢測，也可直接檢測患者的CSF標本。IGRAs診斷兒童結核病(TB)的特異度為96.1%，靈敏度為82.9%[]，提示其在兒童TB早期輔助診斷中具有較好的臨床價值，但目前尚缺乏IGRAs在兒童TBM診斷中的數(shù)據(jù)。由于兒童TBM早期診斷困難，CSF和全血IGRAs作為輔助診斷方法，將有助于提高早期識別TBM的可能性。
此外，機體被MTB感染后可產生抗體，但MTB抗體檢測靈敏度和特異度變異較大[]，因此，WHO[]不建議MTB抗體檢測作為兒童TB的診斷方法。
兒童TBM治療包括抗結核治療、輔助治療和并發(fā)癥治療等，其中抗結核治療是關鍵，現(xiàn)重點介紹抗結核治療和輔助治療。
針對兒童TBM，臨床醫(yī)師應在藥敏結果指導下，選用血腦屏障通透性高的藥物。異煙肼(Isoniazid，H)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide，Z)、乙硫異煙胺(Ethionamide，Eth)、氟喹諾酮類(Fluoroquinolones，F(xiàn)lq；如左氧氟沙星和莫西沙星)和環(huán)絲氨酸血腦屏障通透性高，其中異煙肼和吡嗪酰胺是WHO指南推薦治療兒童敏感性TBM的一線藥物。利福平和乙胺丁醇(Ethambutol，E)血腦屏障通透性低。利福平標準劑量給藥時，CSF藥物濃度低于其最小抑菌濃度，但增加給藥劑量(如30 mg/kg)可使CSF中的利福平達到殺菌濃度，降低病死率[,]。此外，利福平對分裂活躍和持存MTB均有強大的殺菌活性；乙胺丁醇對分裂活躍MTB具有強大的抑菌活性，與其他藥物聯(lián)用無交叉耐藥風險，因此利福平和乙胺丁醇仍是治療兒童敏感性TBM的一線藥物。鏈霉素等氨基糖苷類血腦屏障通透性低，不作為兒童TBM治療的首選藥物。對氨基水楊酸血腦屏障通透性較低，應避免使用。此外，WHO推薦利奈唑胺用于治療兒童耐藥TBM[]，同時應監(jiān)測其嚴重不良反應(如周圍神經和視神經病變等)。
對于兒童敏感性TBM的治療，目前坦桑尼亞[]、英國感染協(xié)會[]和NICE[]及WHO[]指南均推薦2個月HRZE強化和10個月HR鞏固治療方案，同時予糖皮質激素輔助治療。美國指南[]建議根據(jù)臨床療效，鞏固期可選擇7～10個月。藥物劑量見[,,]。
兒童一線抗結核藥物
First－line anti－tuberculosis drugs in children
兒童一線抗結核藥物
First－line anti－tuberculosis drugs in children
注：美國指南建議15歲及以上或體質量>40 kg的結核性腦膜類患兒適用成人劑量[,]；表中異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇列出了2種給藥劑量，供讀者參考；通透比例指藥物的血腦屏障通透比例 US guidelines recommend adult doses for tuberculous meningitis children body weight≥15 years or with mass> 40 kg[,]；in the table，Isoniazid，Pyrazinamide and Ethambutol are listed 2 doses for reference；permeability ratio refers to the permeability ratio of blood－brain barrier of drugs
耐藥TBM的治療參照WHO 2019指南[]推薦的耐藥結核病治療原則。由于兒童耐藥TBM的治療研究數(shù)據(jù)有限，目前基本參照成人耐藥TBM治療方案，見。對于異煙肼單耐藥TBM患兒，采用REZ加一種Flq(莫西沙星或左氧氟沙星)方案，總療程12個月；而利福平單耐藥TBM患兒，給予HEZ加一種Flq或注射藥物(Ⅰa)方案，總療程12個月。耐多藥TB指MTB至少對異煙肼和利福平同時耐藥。針對耐多藥TBM患兒，WHO[]建議參照耐多藥TB治療方案。此方案優(yōu)先選用全部A組藥物(左氧氟沙星或莫西沙星任意一種，利奈唑胺和貝達喹啉)和全部B組藥物(環(huán)絲氨酸或特立齊酮任意一種，氯法齊明)；如仍未組成4～5種有效藥物的治療方案，則從C組藥物中選擇。治療總療程18～20個月，同時根據(jù)藥敏結果及時調整治療方案，藥物劑量參見和[,,]。
兒童耐藥TBM可能有效的治療方案
Potential regimens for the treatment of children with drug－resistant TBM
兒童耐藥TBM可能有效的治療方案
Potential regimens for the treatment of children with drug－resistant TBM
注：TBM：結核性腦膜炎；H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；Ⅰa：注射藥物，如阿卡米星、卡那霉素和卷曲霉素；Flq：氟喹諾酮類藥物，如左氧氟沙星和莫西沙星；MDR：多藥耐藥；世界衛(wèi)生組織(WHO)不建議卡那霉素和卷曲霉素用于治療MDR－TB[]；本表列出了3種治療方案，優(yōu)先選擇WHO方案(方案1)，亦可根據(jù)臨床狀況選擇；方案中的數(shù)字表示使用藥物月數(shù) TBM：tuberculous meningitis；H：Isoniazid；R：Rifampicin；Z：Pyrazinamide；E：Ethambutol；Ⅰa：injectable agent，such as Acamicin，Kanamycin and Capreomycin；Flq：fluoroquinolones，such as Levofloxacin(L)，Moxifloxacin(M)；MDR：multidrug－resistant；WHO does not recommend Kanamycin and Capreomycin are used for MDR－TB treatment；three treatment schemes are listed in this table，World Health Organization(WHO) scheme (scheme 1) is preferred，and it can also be selected according to the clinical situation；the number in the protocol indicates the number of months of drug use
用于兒童耐藥結核病的藥物
The drugs in children with drug－resistant tuberculosis
用于兒童耐藥結核病的藥物
The drugs in children with drug－resistant tuberculosis
注：a通透比例指藥物的血腦屏障通透比例；b利奈唑胺劑量：體質量<16 kg，15 mg/(kg·d)，體質量>15 kg，10～12 mg/(kg·d)；c貝達喹啉劑量：僅限于>5歲兒童使用，體質量15～29 kg，首先以200 mg給藥2周，繼以100 mg，每周周一、周三和周五給藥，共22周；體質量>29 kg，首先以400 mg給藥2周，繼以200 mg，每周周一、周三和周五給藥，共22周；d對于多藥耐藥結核性腦膜炎，世界衛(wèi)生組織(WHO)建議可選用高劑量異煙肼和吡嗪酰胺[] aPermeability ratio refers to the permeability ratio of blood－brain barrier of drugs；bdose of Linezolid：body weight< 16 kg，15 mg/(kg·d)；body weight>15 kg，10－12 mg /( kg ·d)；cBetaquiline do－sage：only for children aged >5 years old，body weight 15－29 kg，first 200 mg for 2 weeks，then 100 mg，in Monday，Wednesday and Friday for 22 weeks；body weight >29 kg，first 400 mg for 2 weeks，then 200 mg，in Monday，Wednesday and Friday for 22 weeks；for multidrug－resistant tuberculous me－ningitis，World Health Organization(WHO) recommends that high dose of Isoniazid and pyrazinamide can be used
兒童TBM在抗結核治療同時需加用糖皮質激素抗炎治療，以減輕腦水腫，降低病死率，但糖皮質激素治療不能降低神經系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生率[]。如潑尼松每日2 mg/kg，嚴重者可增至每日4 mg/kg，最大劑量為每日60 mg，根據(jù)臨床療效治療2～4周，之后1～2周逐漸減停()。
兒童TBM糖皮質激素用法
Dose for corticosteroids on the treatment of TBM in children
兒童TBM糖皮質激素用法
Dose for corticosteroids on the treatment of TBM in children
注：TBM：結核性腦膜炎；a地塞米松劑量：兒童體質量<25 kg：每日8 mg；體質量>25 kg：每日12 mg TBM：tuberculous meningitis; aDexamethasone dosage：children′s body weight<25 kg：8 mg/d，body weight>25 kg，12 mg/d
TBM存活患兒多并腦積水、腦梗死、視力損傷及神經發(fā)育延遲等，應及早進行綜合干預。交通性腦積水可予乙酰唑胺和呋塞米治療，90%的患兒顱內壓降至正常；如果顱內壓未改善，或非交通性腦積水首選手術治療[]。針對腦梗死，最近一項meta分析認為阿司匹林可降低TBM患者腦梗死風險[]。對于因視交叉蛛網(wǎng)膜炎引起視力損害患兒應給予沙利度胺治療[]。
兒童TBM的預后與其臨床分期、耐藥特點和HIV感染等相關。此外，患兒病死的高危因素還包括意識障礙、神經系統(tǒng)定位體征、腦脊液蛋白、乳酸和葡萄糖水平等[]。因此，應對所有可疑、可能和確診患者及早進行抗結核和抗炎治療。
總之，兒童TBM的診治取得了一定進展，但仍存在早期診斷困難，缺乏兒童治療方案的臨床研究數(shù)據(jù)，存活兒童神經系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率較高等問題。未來應著重提高兒童TBM的早期診斷率、優(yōu)化兒童TBM尤其是耐藥TBM患兒的治療方案，以降低病死率，改善預后。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
