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2019年6月2日/醫(yī)麥客 eMedClub/--免疫功能受損是CLL患者的一個(gè)眾所周知的特征，其導(dǎo)致對(duì)感染的易感性增加和抗腫瘤免疫應(yīng)答失敗。然而，免疫反應(yīng)缺陷的原因尚不完全清楚。

5月10日，來(lái)自荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的Jaco van Bruggen及其同事在Blood上發(fā)表了一篇關(guān)于在慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）中T細(xì)胞代謝穩(wěn)態(tài)受損對(duì)CAR-T細(xì)胞治療潛在影響的探索性研究的結(jié)果。

該研究的作者先前已經(jīng)表明，在CLL中，CD8 + T細(xì)胞表現(xiàn)出增加的線粒體膜電位和呼吸作用，因此表現(xiàn)出高水平的活性氧（ROS）。為了更好地理解線粒體代謝和生物發(fā)生的作用，作者對(duì)來(lái)自CLL患者和健康志愿者的CD8 + T細(xì)胞進(jìn)行了研究。

研究設(shè)計(jì)

從先前未治療的CLL（N = 62）和年齡匹配的健康個(gè)體（N = 39）的患者的外周血樣品中分離外周血細(xì)胞（PBMC）

CAR-T細(xì)胞來(lái)自N = 27名患有復(fù)發(fā)或難治性（R / R）CLL的患者，他們參加了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，他們接受了一次tisagenlecleucel輸注（Kymriah? ; NCT01029366 [n = 21]和NCT01747486 [n = 6] ]）

男性患者：n = 18

在CAR-T輸注后達(dá)到完全反應(yīng)（CR）的患者：n = 7

在用抗CD3 / CD28抗體刺激T細(xì)胞受體（TCR）之前或之后，PBMC和CAR-T細(xì)胞上使用的主要技術(shù)是流式細(xì)胞術(shù)，基因表達(dá)分析和葡萄糖/乳酸濃度分析。

主要發(fā)現(xiàn)

TCR刺激后，并與對(duì)照細(xì)胞相比時(shí)，CD8 + T細(xì)胞從幼稚CLL患者的結(jié)果顯示：

降低CD8 + T細(xì)胞活化標(biāo)志物（CD25，CD38，CD71）

降低CD8 + T細(xì)胞脫顆粒標(biāo)記物（CD107a）

在TCR刺激之前和之后，在來(lái)自患有幼稚CLL的患者的樣品中觀察到程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）+細(xì)胞的頻率增加。

在源自幼稚CLL患者的CD8 + T細(xì)胞中TCR刺激后，葡萄糖攝取形式的代謝細(xì)胞穩(wěn)態(tài)受損（GLUT1表面表達(dá)和葡萄糖攝取減少）

當(dāng)僅用抗CD3抗體刺激CD8 + T細(xì)胞時(shí)獲得了類似的結(jié)果，表明這些結(jié)果不受樣品中CD28 +細(xì)胞水平的潛在差異的影響。

這些結(jié)果表明源自幼稚CLL患者的CD8 + T細(xì)胞顯示受損的激活和葡萄糖攝取機(jī)制

作者將CD8 + T細(xì)胞與每個(gè)樣本的CLL細(xì)胞分開(kāi)（每個(gè)樣本的CLL細(xì)胞平均數(shù)：88％）并在兩個(gè)不同的系統(tǒng)中共培養(yǎng)，其中兩個(gè)細(xì)胞群通過(guò)薄膜物理分離或不

在TCR刺激后，來(lái)自患有幼稚CLL的患者的CD8 + T細(xì)胞僅在接觸或存在CLL細(xì)胞時(shí)顯示葡萄糖攝取受損，但是當(dāng)它們分離培養(yǎng)時(shí)不顯示。

來(lái)自患有幼稚CLL的患者的CD8 + T細(xì)胞觀察到的葡萄糖攝取減少不是由于有限的葡萄糖可用性或細(xì)胞培養(yǎng)基中乳酸水平的增加。

該結(jié)果表明存在潛在的可溶性因子，從CLL細(xì)胞釋放，其介導(dǎo)觀察到的代謝損傷

源自幼稚CLL患者的CD8 + T細(xì)胞線粒體氧化磷酸化增加，ATP產(chǎn)生水平增加，這不是由于對(duì)照和CLL衍生細(xì)胞之間線粒體大小的變化

源自幼稚CLL患者的CD8 + T細(xì)胞也具有較高的線粒體膜電位，從而增加相關(guān)的ROS產(chǎn)生，同時(shí)減少超氧化物歧化酶2（SOD2），一種主要的ROS清除劑

在TCR刺激后，在CLL衍生的CD8 + T細(xì)胞中線粒體生物發(fā)生減少。這在樣品中CLL細(xì)胞耗盡時(shí)是可逆的

這些結(jié)果表明CLL衍生的CD8 + T細(xì)胞中存在顯著的線粒體損傷

作者比較了輸注后獲得CR和部分反應(yīng)的R / R CLL患者的CD8 + CAR-T細(xì)胞，線粒體大小和膜電位，以及葡萄糖攝取和ROS水平。

線粒體大小是實(shí)現(xiàn)CR 與無(wú)應(yīng)答者的患者中唯一顯著增大的因素

這種增加的線粒體大小與各種CAR-T細(xì)胞持久性標(biāo)志物相關(guān)（CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增峰，體外擴(kuò)增的CAR-T倍數(shù)，曲線下面積，輸注后最初28天內(nèi)CD3 +：CD8 +細(xì)胞的峰值）

在這個(gè)實(shí)驗(yàn)中，線粒體大小作為線粒體生物發(fā)生指標(biāo)，因?yàn)門細(xì)胞在CAR-T過(guò)程中被激活

這些結(jié)果表明線粒體質(zhì)量可能是CLL患者CAR-T結(jié)果的標(biāo)志物

結(jié)論

CLL患者的CD8 + T細(xì)胞增加了線粒體氧化磷酸化和ATP產(chǎn)生水平。刺激后，這些細(xì)胞也減少了葡萄糖攝取和線粒體生物發(fā)生，表明功能受損。在接受CAR-T細(xì)胞的CLL患者中，CD8 + T細(xì)胞的線粒體大小增加與良好反應(yīng)相關(guān)。因此，線粒體大小可能是CLL患者CAR-T結(jié)果的標(biāo)志。此外，作者假設(shè)在CAR-T細(xì)胞生成過(guò)程中增強(qiáng)CD8 + T細(xì)胞的線粒體生物合成可能會(huì)導(dǎo)致CLL患者更好的結(jié)果。

參考出處：

https://lymphomahub.com/medical-information/decreased-mitochondrial-fitness-correlates-with-impaired-car-t-cell-persistence-and-poorer-responses-in-cll