我們知道，基因檢測可以檢測出驅動腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要突變，針對這些突變進行靶向治療。有一些基因如EGFR、ALK、HER2，不僅是主要的驅動基因，還有針對基因靶點的藥物，有的已經(jīng)研發(fā)出好幾代藥物。但是有一些基因，比如KRAS基因，惡名昭彰，是我們不想看到的，因為看到這個基因，也就經(jīng)常意味著患者可能對常用的TKI類藥物耐藥，更容易復發(fā)轉移，進展快，攜帶KRAS致病突變的患者生存期更短。
KRAS突變不僅對靶向藥物耐藥，還會造成對化療藥物治療效果的下降。2016年12月的《cell》雜志一篇文章指出，細胞在化學刺激下，會產(chǎn)生一種顆粒，把自身遺傳信息保護起來，這是一種細胞的自保機制。而當患者接受化療藥物奧沙利鉑（作用機制是破壞細胞DNA）治療后，攜帶KRAS突變的患者體內(nèi)癌細胞制造的應激顆粒，比不攜帶這種突變的細胞多6倍，造成奧沙利鉑療效下降。
KRAS基因是RAS基因家族成員，參與很多癌癥的發(fā)病過程，是最常見的原癌基因之一，主要致病性突變在2號外顯子第12、13和61號氨基酸編碼子上，這些地方的突變會導致RAS基因過分激活，促進細胞向惡性腫瘤轉化。 KRAS基因在很多腫瘤都會出現(xiàn)，如肺癌約10%，腸癌40%，胰腺癌80%，子宮內(nèi)膜癌22%。
從上圖我們可以看到，KRAS基因位于EGFR信號通路的下游，這就意味著，KRAS激活突變會導致針對EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類藥物耐藥，而這類藥物如厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗等是治療非小細胞肺癌、腸癌最常用的靶向藥物，KRAS激活后，對這些藥物存在原發(fā)耐藥。
KRAS突變產(chǎn)生的異常KRAS蛋白，一度被認為是“無法打中的靶點”。原因在于無特征、近乎球形的空間結構，“光滑”得讓靶向藥無處落腳。
即使困難，也要迎難而上?？茖W家發(fā)現(xiàn)了KRAS蛋白表面上有一個點，并以此為突破口，研制了靶向KRAS基因突變的新藥——AMG 510。
美國臨床腫瘤學會年會-ASCO上，安進公司公布了一個代號為AMG510的抗癌新藥的臨床數(shù)據(jù)，針對的正是具有KRAS突變的晚期癌癥患者。從公布的臨床數(shù)據(jù)上看，很有希望成為首個針對KRAS基因的靶向藥物：
該項開放標簽I期研究入組了35例既往接受過至少2線治療的KRASG12C突變患者，包括14例非小細胞肺癌患者，19例結直腸癌患者，2例其他類型腫瘤患者，按照給藥劑量分為4個隊列，分別給予AMG 510 每日1次180， 360， 720， 960mg。研究的主要終點是安全性，次要終點包括藥動學、客觀應答率（每6周評估1次）、應答持續(xù)時間、無進展生存期。
在29例可評估療效的患者中（包括10例NSCLC及19例CRC），總體ORR（客觀有效率）為17.24%，DCR（疾病控制率）為79.31%，并且療效持續(xù)長久。
在10例NSCLC患者中，有5例患者腫瘤縮?。≒R），4例患者病情停止進展（SD），這意味著AMG 510在非小細胞肺癌組患者中的客觀緩解率（ORR）達到50%，疾病控制率（DCR）90%。
在非小細胞肺癌常見驅動基因中，EGFR、ALK、ROS1、MET等都一一被攻克，唯有KRAS基因尚無靶向藥物，AMG510的出現(xiàn)，填補了這個空白。我們也將繼續(xù)關注后續(xù)的臨床試驗結果，希望510能夠順利上市。
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