編者按： 在半小時前剛剛結(jié)束、長達5小時的 FDA 專家委員會上，11 位專家對 Biogen 申報的、治療阿爾茨海默的單抗新藥，提出了尖銳的質(zhì)疑，矛頭直指 FDA 的操守，結(jié)果慘不忍睹。
截至發(fā)稿的半小時前，美國 FDA 針對渤健（Biogen）公司的阿爾茨海默癥治療藥 aducanumab 召集的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會剛剛結(jié)束，會議針對藥物的臨床研究證據(jù)問題進行了投票表決，委員會專家?guī)缀跞娣穸嗽撍帯?/span>
鑒于兩項過早終止的 III 期臨床試驗的數(shù)據(jù)不一致，從 FDA 方面來說獲得咨詢委員會的認可不僅能增強 FDA 對該藥監(jiān)管的信譽，也能增強公眾對這一藥物在延緩與阿爾茨海默癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)方面的信心。但是咨詢委員會的結(jié)果顯然與 FDA 的預(yù)期完全相背。委員會專家們幾乎火力全開站在了 FDA 的對立面，甚至對于 FDA 設(shè)計的投票問題框架表示質(zhì)疑，認為 FDA 故意從措辭上限制了專家們發(fā)表意見。
如果獲得批準，aducanumab 將成為近二十年來第一個新的阿爾茨海默癥治療藥，并且是第一個通過靶向消除 β-淀粉樣蛋白而緩解認知下降或阻止阿爾茨海默癥進展的藥物，這將是一項重大的醫(yī)學(xué)成就。今日之前 FDA 的審評背景文件發(fā)布給予了業(yè)界極大希望，F(xiàn)DA 顯示出對 aducanumad 批準的強烈支持，而獨立專家委員會則強烈反對批準。但委員會的意見是建議性的，F(xiàn)DA 不必遵循其建議，所以這些反對意見到底是否會影響 FDA 決定還有待觀察。FDA 已承諾在 3 月 7 日之前做出最終決定。
FDA 大力支持夾雜不同意見
公眾評論
專家會審意見
會議最后，專家們對四個問題進行了表決：
1. 獨立審查研究 302（不考慮研究 301），是否提供有力證據(jù)支持 aducanumab 治療阿爾茨海默癥的有效性？（是1 : 否8 : 不確定2）
約翰霍普金斯大學(xué) Bloomberg 公共衛(wèi)生學(xué)院藥物安全性和有效性中心流行病學(xué)和醫(yī)學(xué)教授 Caleb Alexander 投了反對票，“我發(fā)現(xiàn) FDA 提供的材料完全不一致”，他將 FDA 正面臨床審評和負面生物統(tǒng)計學(xué)審評的音頻和視頻不同之處進行了比較。
哈佛醫(yī)學(xué)院藥物流行病學(xué)和藥物經(jīng)濟學(xué)系副教授 Aaron Kesselheim 投了反對票，對問題框架表示質(zhì)疑，問題要求委員會成員不考慮研究 301 僅考慮研究 302?！斑@是沒有道理的，因為這兩項研究本質(zhì)上是一起的，并且一并被終止。僅依賴一項研究的一半或三分之二作為對藥物有效性的證據(jù)很奇怪?！?/span>
華盛頓大學(xué)生物統(tǒng)計學(xué)名譽教授 Scott Emerson 投了反對票，批評 FDA 限制了對 aducanumab 數(shù)據(jù)的討論，“他們似乎只想把時間用完”。他還質(zhì)疑 FDA 和渤健關(guān)于單獨將研究 302 視為關(guān)鍵性研究的結(jié)論。
華盛頓大學(xué)放射學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、物理治療和職業(yè)治療教授 Joel Perlmutter 投了反對票，表示，“討論的重點被人為的偷偷塞給我們?！?/span>
唯一的贊成票來自專家委員會主席弗吉尼亞大學(xué)神經(jīng)學(xué)教授 Nathan Fountain，“趨勢都朝著正確的方向發(fā)展，因此 研究 302 是有力的證據(jù)?！?/span>
2. 研究 103 是否提供了 aducanumab 治療阿爾茨海默癥有效性的支持性證據(jù)？（是0 : 否7 : 不確定4）
這對于渤健來說是另一個糟糕的結(jié)果，但是專家們將大部分怒火再次指向 FDA。
專家們將對神經(jīng)病學(xué)的討論轉(zhuǎn)向了文字措辭，認為 FDA 問題的措辭限制了他們對支持 aducanumab 的證據(jù)發(fā)表意見的能力。問題在于，研究 103 是否能支持研究 302 的正面結(jié)果，問題框架暗示研究 302 的結(jié)果顯然是正面的。而八位專家組成員均認為這是不正確的。所以，到目前為止，大多數(shù)專家已經(jīng)反駁了研究 302 提供了正面證據(jù)，并投票認為研究 103 僅提供了一個需要研究的假設(shè)而不是支持有效性的證據(jù)。
3. 申請人是否提供了對于阿爾茨海默癥病理生理學(xué)具有藥效學(xué)作用的有力證據(jù)？（是5 : 否0 : 不確定6）
這對渤健在一定程度上是好消息，有五名小組成員認為在渤健的支持性試驗中，aducanumab 對大腦中可測量的淀粉樣蛋白具有顯著且劑量依賴性的作用，這是很好的。話雖如此，但 aducanumab 對淀粉樣蛋白的作用與減慢患者的認知下降沒有明顯相關(guān)性，這是不好的。投了不確定票的專家大都是因為 aducanumab 對患者認知缺乏明確影響，因此不清楚該藥是否真正影響了疾病的病理生理學(xué)。
4. 根據(jù)研究 301 和研究 302 的探索性分析提供的理解，以及研究 103 的結(jié)果，以及對阿爾茨海默癥病理生理學(xué)的藥效學(xué)證據(jù)，將研究 302 視為 aducanumab 用于治療阿爾茨海默癥的主要有效性證據(jù)是否合理？（是0 : 否10 : 不確定1）
決定性的關(guān)鍵問題，除一票認為不確定以外，幾乎全部專家都認為現(xiàn)有證據(jù)無法證明 aducanumab 有效。專家們對于 FDA 對研究 301 的解釋感到“非常不安”，包括 FDA 決定先從 aducanumab 有效的假設(shè)出發(fā)，然后再努力尋找解決方法使研究數(shù)據(jù)合適的做法。專家認為 FDA 臨床審評的正面意見與統(tǒng)計審評的負面評價之間的不一致，恰當?shù)卣f明了專家們認為這一問題的不一致。
開發(fā)之路
Aducanumab 的開發(fā)申報之路可謂曲折，是渤健和 FDA 共同協(xié)作的結(jié)果，開發(fā)過程中，F(xiàn)DA 付出了極大努力，與申辦人舉行了四次 Type C 會議，共同討論并協(xié)作分析研究結(jié)果。Type C 會議通常是在得到消極性的臨床數(shù)據(jù)后幫助尋找前進方向的會議。下圖匯總了 aducanumab 在到達咨詢會員會會議之前的曲折道路：
華爾街投行 Cowen 估計 , 有 220 萬美國人因阿爾茨海默癥而患有輕度癡呆癥，如果其中三分之一的人符合條件接受 aducanumab 的治療（估計每年花費 5 萬美元），則年銷售額將達到 360 億美元。去年 AbbVie 的抗炎藥 Humira（修美樂 , 阿達木單抗） 是最暢銷的藥物，銷售額為 197 億美元；默沙東的抗腫瘤免疫治療藥 Keytruda（俗稱 K 藥）位居第二 , 銷售額為 110 億美元。而 aducanumab 如果獲批，即使僅對一部分符合條件的患者開具 aducanumab，其仍可能會成為有史以來最暢銷的藥物之一。
作者：識林-Aspen
