摘要：通過MRI測量兒童MS（多發(fā)性硬化）患者腦灰質(zhì)體積的改變，并探討其縱向動態(tài)變化以及與臨床量表的相關(guān)性。該研究納入68例MS兒童患者其中30例MS進(jìn)行為期3.5年的縱向隨訪）及26例健康對照被試（HC），并進(jìn)行臨床量表評估及MRI掃描，同時納入NIH數(shù)據(jù)庫中317例縱向隨訪的HC被試。研究結(jié)果顯示兒童MS患者存在皮層及皮層下的灰質(zhì)發(fā)育異常，同時這些灰質(zhì)區(qū)域存在進(jìn)展性腦萎縮，而只有部分腦區(qū)的GM體積變化與白質(zhì)病灶體積相關(guān)。部分灰質(zhì)體積的改變（特別是深部灰質(zhì)）與殘疾量表明顯相關(guān)。MS患者基線期和隨訪期灰質(zhì)體積與預(yù)期的GM體積比較均出現(xiàn)偏差，而IQ值較高的MS患者出現(xiàn)的偏差值較小。兒童MS患者的灰質(zhì)發(fā)育過程受到損傷，只有部分損傷由白質(zhì)炎癥病灶導(dǎo)致，表明兒童MS早期的灰質(zhì)變導(dǎo)致臨床出現(xiàn)殘疾癥狀。IQ較高的兒童MS患者可能存在促灰質(zhì)重新塑造的保護(hù)過程。該文發(fā)表在NEUOLOGY雜志。
關(guān)鍵詞：兒童，多發(fā)性硬化，灰質(zhì)，體積
背景
MS典型的病理特征是腦白質(zhì)區(qū)存在廣泛的脫髓鞘病灶，近有研究證明MS患者早期的灰質(zhì)區(qū)也受到損傷。通過MRI測量MS早期灰質(zhì)萎縮，并探討其與殘疾和認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，以及觀察疾病早期階段灰質(zhì)萎縮的動態(tài)變化，可為臨床預(yù)后提供重要線索。由于兒童MS發(fā)病率較低，這類人群的MRI研究相對較少。相關(guān)的橫向研究已證明，與年齡及性別相匹配的HC相比，兒童MS的丘腦和全腦的體積有所減少。
一項(xiàng)HC的MRI研究表明，兒童和青少年的大腦發(fā)育與腦白質(zhì)和灰質(zhì)（髓鞘形成和突觸修剪）的成熟現(xiàn)象有關(guān)。因此，在如此重要的發(fā)育期出現(xiàn)疾病的發(fā)作可能會影響兒童腦發(fā)育的生長軌跡。本該隨年齡增長發(fā)育的腦區(qū)卻發(fā)育失敗而導(dǎo)致兒童MS患者出現(xiàn)局部腦萎縮，這一推測還未被研究過。
基于此，該研究采用縱向隨訪探討兒童MS患者灰質(zhì)體積改變，探索其大腦發(fā)育軌跡的差異，分析灰質(zhì)體積的變化與白質(zhì)病灶體積、臨床殘疾量表和IQ評分之間的相關(guān)性。
方法:
1. 實(shí)驗(yàn)對象
該研究納入68例MS，其中30例MS在平均隨訪3.5年后進(jìn)行臨床評估和MRI掃描。納入的被試均為復(fù)發(fā)-緩解型MS。選取被試在臨床評估和MRI掃描前至少1個月未使用類固醇激素治療，且接受穩(wěn)定治療6個月以上。同時，納入兩個數(shù)據(jù)中心的HC被試343例，其中平均隨訪3.6年的HC有317例。使用的臨床量表包括EDSS量表，以及基線期MS患者評估的WechslerIntelligence（IQ）量表。
2. 掃描序列
在HSR中心使用3.0T飛利浦進(jìn)行兒童MS和部分HC的基線期和隨訪期掃描。來自NIH的HC被試使用1.5T的GE以及西門子掃描。掃描序列為雙回波SE序列和3D-T1序列。
3. 數(shù)據(jù)處理
a)病灶分析：使用閾值分割技術(shù)（Jim軟件），在SE序列上測量T2高信號及T1低信號的病灶體積。
b) 體積分析：將3D-T1的圖像進(jìn)行病灶填充后，進(jìn)行灰質(zhì)的分割與體積計(jì)算（SPM12）。
4. 統(tǒng)計(jì)
在基線期時，比較兒童MS（n = 68）GM體積（z變換后）與HC的差異，并計(jì)算其與臨床量表的相關(guān)性，如病程，EDSS，IQ評分，T2 和T1 病灶體積。30例縱向隨訪MS患者前后GM比較差異的顯著性水平設(shè)為p<0.05（FWE校正）。考慮到兒童MS縱向分析的數(shù)據(jù)較少，因此縱向分析的顯著性水平設(shè)為p <0.001（未校正，團(tuán)塊大小為50個體素），作為探索性分析。
結(jié)果
1. 臨床量表分析
MS隨訪組和未隨訪組間的IQ評分無顯著差異；MS隨訪組前后的平均ESDD無顯著差異；隨訪組的T2病灶體積較前無差異，T1病灶體積較前顯著增多。
2.HC組GM生長發(fā)育軌跡
HC組GM體積發(fā)育圖顯示出男女不同性別的腦區(qū)發(fā)育軌跡有所不同，證實(shí)了異性間存在腦發(fā)育過程的差異。大腦的發(fā)育在整個年齡段范圍內(nèi)主要呈正性的生長趨勢。在7.3歲的時候，男性和女性在皮層、皮下腦區(qū)以及小腦均呈正性生長，部分枕葉和頂葉腦區(qū)無明顯變化。在12.3歲時受荷爾蒙影響下，男性和女性發(fā)育軌跡出現(xiàn)差異，男性主要在額葉、顳葉、基底節(jié)和小腦區(qū)呈正性生長，而女性在相同腦區(qū)呈正性生長的范圍相對較小，且在部分頂葉呈負(fù)性生長。在14.9歲時，男性在顳葉、基底節(jié)和小腦區(qū)呈正性生長，在頂葉出現(xiàn)負(fù)性生長，而女性在丘腦、海馬和小腦區(qū)呈正性生長，在額葉、頂葉、顳葉和枕葉區(qū)呈負(fù)性生長。這樣的生長發(fā)育模式持續(xù)到18.1歲。（圖1）
圖1HC組男性和女性GM體積隨年齡增長的變化率。（紅色表示正性生長，藍(lán)色表示負(fù)性生長）
3. 兒童MS基線期
3.1體積比較結(jié)果（圖2）
與HC（性別及年齡相匹配）相比，MS患者的GM體積顯著減低，包括基底節(jié)區(qū)，以及位于額葉、頂葉、顳葉、枕葉和小腦的部分皮質(zhì)腦區(qū)。
圖 2 基線期，兒童MS與性別、年齡相匹配的HC相比有差異腦區(qū)。（藍(lán)色表示GM體積減低）
3.2 MS組GM體積與臨床量表和病灶體積之間的相關(guān)性
EDSS評分和雙側(cè)丘腦、左側(cè)尾狀核、左側(cè)額下回和右側(cè)楔前葉的GM體積損傷呈正相關(guān)，
病程與扣帶皮層、額葉和顳區(qū)GM體積損傷呈正相關(guān)。
IQ評分與扣帶皮層、丘腦和部分額葉、顳葉、頂葉、枕葉和小腦區(qū)的體積損傷呈負(fù)相關(guān)。
T2和T1 病灶體積與雙側(cè)丘腦、尾狀核、部分額葉和顳葉腦區(qū)的體積損傷呈正相關(guān)。
4. 兒童MS隨訪期
4.1 體積比較結(jié)果（圖3）
在縱向隨訪期內(nèi)，MS的GM體積與預(yù)期的GM發(fā)育體積（性別及年齡相匹配）之間的部分偏差值升高，包括雙側(cè)丘腦、殼核、輔助運(yùn)動區(qū)、楔前葉、額回、扣帶回、中央前回、中央后回、腦島、海馬、海馬旁回、中央旁小葉、頂下小葉、中央蓋、距狀皮層、楔葉、杏仁核、枕上和枕中回、梭狀回和小腦，以及右側(cè)緣上回和頂上小葉。
在縱向隨訪期內(nèi)，MS的GM體積與預(yù)期的GM發(fā)育體積（性別及年齡相匹配）之間的部分偏差值減低，包括左側(cè)頂下小葉、頂上小葉、緣上回、角回、中央后回、顳中回、小腦區(qū)，以及右側(cè)顳上回、顳中回和枕下回。
圖3 在隨訪期前，MS患者GM體積與預(yù)期的GM發(fā)育體積（性別及年齡相匹配）偏差值的改變。（藍(lán)色表示偏差值增加，紅色表示偏差值減少）
4.2 MS組GM體積變化值與基線期的IQ評分和病灶體積的變化值之間的相關(guān)性
基線期的IQ評分與扣帶回、部分額葉、頂葉、枕葉部分腦區(qū)的GM體積減少率呈負(fù)相關(guān)。
T2和T1病灶體積變化值與雙側(cè)丘腦、中央后回和左側(cè)中央前回的GM萎縮程度呈正相關(guān)。
結(jié)論
兒童MS灰質(zhì)體積改變的研究具有一定的挑戰(zhàn)性，因?yàn)樾枰紤]到腦發(fā)育過程中復(fù)雜的相互作用，大腦的可塑性以及疾病相關(guān)的損傷。大腦發(fā)育并非是一個線性變化的過程，因此該研究在大樣本的HC數(shù)據(jù)中確定了不同性別的GM體積隨時間變化的發(fā)育軌跡，評估兒童MS患者在體素水平上與預(yù)期值的偏差。相關(guān)性分析表明部分腦區(qū)明顯受到白質(zhì)病灶體積和病程的影響。部分腦區(qū)的損傷與白質(zhì)病灶無相關(guān)性，表明可能存在其他的病理過程導(dǎo)致GM損傷。較高智商的MS患者的GM損傷程度較輕，被認(rèn)為存在對抗組織損傷的保護(hù)作用，可能是通過GM的“修剪”過程，消除不利影響從而有效地提高認(rèn)知能力。
一句話總結(jié)
兒童MS患者的灰質(zhì)發(fā)育過程受到明顯的損傷，部分GM損傷由于白質(zhì)炎性病灶所導(dǎo)致，IQ較高的兒童MS患者可能存在促灰質(zhì)重新塑造的保護(hù)過程。
原文：
E De Meo, A Meani, L Moiola, A Ghezzi, P Veggiotti… - Neurology, 2019
