@懷瑾
復(fù)旦藥理學(xué)碩士
朋克養(yǎng)生點讀機(jī)
mTOR前3篇基礎(chǔ)知識，學(xué)時堪比刀山火海，種種受苦，如果你都看過，請為自己鼓掌，因為今天終于就要取得真經(jīng)了~
這次咱就聊兩件事：通過抑制mTOR抗癌和延長壽命。
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本回是mTOR科普最終回，它很舍不得你，也希望以后再見別是“陌生人”~
知識嘛，總會有硬的地方，本文重點已標(biāo)記。????
·請看正文·
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聯(lián)系mTOR系列科普的文章，為什么這個促進(jìn)細(xì)胞生長的信號通路，活化起來盡做壞事？
或許可用進(jìn)化中的“拮抗多效性”理論解釋：mTOR激活的意義在于，在我們長身體階段保障各個細(xì)胞都能感應(yīng)到身體吸收的營養(yǎng)，順利地長大。成年后，在不再擴(kuò)容的軀體里，我們只求平穩(wěn)地延長青春“平臺期”，但mTOR這一感應(yīng)機(jī)制并不顧及我們的需求，其活化易造成過猶不及的效果——合成太多生物分子，堆積太多錯誤物質(zhì)……
抑制mTOR提高人類健康水平是科學(xué)家的愿望。由于衰老相較縹緲抽象（畢竟都沒有公認(rèn)的生物指標(biāo)??），而癌癥與mTOR關(guān)系很大，同時是壽命的攔路虎，因此mTOR抑制劑目前主要被批準(zhǔn)用于癌癥治療。
01
用于抗癌的mTOR抑制劑已“四世同堂”
從生物試劑網(wǎng)站檢索mTOR抑制劑有數(shù)十種，然不可能都適用于人，很多都只作為實驗室工具用藥；以臨床應(yīng)用為目標(biāo)的mTOR抑制劑研發(fā)，目前進(jìn)行到了第4代。
以下各代抑制劑區(qū)別為選讀
?第一代抑制劑為雷帕霉素的衍生物，因此名為Rapalogues（雷帕霉素昵稱是Rapa），它們?nèi)客ㄟ^與雷帕霉素結(jié)合位點——mTOR上的FKBP結(jié)合發(fā)揮作用。依維莫司、替西羅莫司都是批準(zhǔn)上市的藥品，已被批準(zhǔn)用于某些腫瘤治療。
第一代抑制劑有明顯缺點：長期(幾星期~幾個月)使用對mTORC2有抑制作用；此外，Akt信號在治療中容易被反饋激活。
?第二代抑制劑屬于與ATP競爭結(jié)合mTOR激酶的小分子化合物，因此又被稱為“ATP競爭抑制劑”。在體外實驗中第二代功效比第一代強(qiáng)得多，但在大規(guī)模臨床實驗中未證明在人體內(nèi)也有更好效果，因此FDA并不太批準(zhǔn)成藥。
第二代也具有顯著副作用，和劑量有關(guān)：粘膜組織潰瘍，血液學(xué)異常，胰島素抵抗，肥胖和糖尿病。
?第三代抑制劑以RapaLink-1為代表，主要用于第二代不起作用的耐藥突變體；此外有研究表示第三代抗腫瘤效果比先輩更顯著。
?LY3023414和PQR309屬新一代mTOR抑制劑，正在臨床試驗中……
02
不同的mTOR抑制劑用于癌癥治療
目前成藥的mTOR抑制劑被FDA批準(zhǔn)于治療腎細(xì)胞癌、特定類型的胰腺癌、結(jié)節(jié)性硬化癥，對其他癌癥的治療效果也在臨床試驗研究中。
下表資料參考自2019年及之前的，pubmed數(shù)據(jù)庫中的，以mTOR inhibitors + tumor/cancer + clinical/therapy/treatment為關(guān)鍵詞的積極結(jié)果。
臨床運(yùn)用少，并不代表以雷帕霉素為代表的mTOR抑制劑難以勝任抗癌重任。事實上不僅癌癥發(fā)生、進(jìn)展與mTOR失調(diào)有關(guān)，癌癥治療耐藥性也和mTOR活性得不到“壓制”有關(guān)。上表說明，mTOR抑制劑和傳統(tǒng)抗癌藥物，或容易出現(xiàn)耐藥性的藥物聯(lián)用很可能讓更多癌癥被控制。
03
雷帕霉素抗衰老研究
前面我們提到mTOR抑制劑已經(jīng)進(jìn)行到第四代，然而延壽實驗還是雷帕霉素用的多。
之所以把抗衰老和延長壽命的研究放在抗癌后面聊，是因為伴隨抗癌研究的如火如荼，一個問題值得我們思考，即：雷帕霉素的延壽效應(yīng)，能說明它抗衰老嗎？
這問題有點搞笑哈，但你想想，雷帕霉素能抗癌，這就不一樣了。????
實驗室的鼠少有“自然老死”，多數(shù)是老來患癌而亡。雷帕霉素究竟是因為延緩衰老而延長小鼠壽命，還是因為防止癌癥發(fā)生，讓小鼠撿了時間？
科學(xué)家自然不會放過這個問題。????
No.1
雷帕霉素，延壽藥中的戰(zhàn)神
請一邊默念“我不買”、“我不吃”、“等FDA認(rèn)證”一邊閱讀下面內(nèi)容……
向上滑動閱覽
?1977年，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素的免疫抑制作用
?1984年，發(fā)現(xiàn)雷帕霉素抗腫瘤活性
?1991年，酵母中鑒定出TOR1和TOR2基因
?1994年，mTOR基因在哺乳動物中被鑒定
?1995年，雷帕霉素的作用機(jī)制被發(fā)現(xiàn)
?1999年，美國FDA批準(zhǔn)雷帕霉素用于預(yù)防腎移植患者的宿主排斥
?2006年，雷帕霉素延長芽殖酵母壽命
?2009年，雷帕霉素延長轉(zhuǎn)基因小鼠壽命[9]
?2010年，雷帕霉素延長果蠅壽命[10]
?2010年，雷帕霉素延長易患癌小鼠壽命[11]
?2011和2012年，雷帕霉素延長近親交配雌鼠壽命，并抑制癌癥[12, 13]
?2012年，雷帕霉素延長p53(抑癌基因)敲除小鼠(純合子)壽命并延遲患癌[14]
?2012年，雷帕霉素延緩正常的腦衰老，改善小鼠認(rèn)知，抗焦慮抗抑郁[15]
?2013年，雷帕霉素延長雌性大鼠生殖壽命[16]
?2013年，雷帕霉素延長雄性小鼠壽命，不影響衰老表型[17]
?2013年，雷帕霉素和咖啡因延長裂變酵母壽命[18]
?2013年，延壽劑量的雷帕霉素不損害小鼠肌肉線粒體功能[19]
?2013年，雷帕霉素保留卵泡池儲備并延長雌性大鼠卵巢壽命[20]
?2014年，雷帕霉素延長樹突狀細(xì)胞壽命[21]
?2014年，雷帕霉素影響肝轉(zhuǎn)錄組(線粒體功能)延長小鼠壽命[22]
?2014年，雷帕霉素延壽效果雌鼠＞雄鼠，且不依賴飲食限制[23]
?2014年，低劑量雷帕霉素間歇給藥，延長易患癌雌鼠壽命并預(yù)防癌癥[24]
?2016年，短期雷帕霉素延長中老年小鼠60%壽命，并延長健康壽命[25]
?2017年，短期雷帕霉素治療延長雌性和中年雌性小鼠卵巢壽命[26]
?2017年，雷帕霉素延長普通和長壽突變雷曼線蟲的壽命[27]
?2017年，小劑量雷帕霉素延長mtDNA耗竭綜合征小鼠模型壽命[28]（但不改善線粒體功能）
?2019年，雷帕霉素延長果蠅壽命并延緩衰老（但不依賴腸道菌群）[29]
（由時光π編輯，轉(zhuǎn)載需注明）
查完文獻(xiàn)我都想下單一盒西羅莫司（雷帕霉素通用名）救救自己……
再也找不到一款藥物或療法，有這么多精彩論文“撐腰”能延長壽命，不論是先天缺陷鼠，易患癌癥鼠，還是正常衰老的“健康鼠”，瀕臨飛升的晚年鼠，都能被雷帕霉素強(qiáng)力延長壽命。如果真有神仙看著我們，我想雷帕霉素可能是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)里的斗戰(zhàn)勝佛，能下地篡改生死簿，讓閻王都違心地叫聲爺爺?shù)哪欠N。
有的抗衰老激進(jìn)科學(xué)家已在結(jié)伴吃雷帕霉素。下圖摘自David Sinclair和Matthew LaPlante的《壽命：我們?yōu)槭裁磿希覀円膊槐乩稀?非官方)，這本亞馬遜都未上架的新書，我們已經(jīng)到手啦，在“未來怎么做”一章，Sinclair分享自己和同行的“續(xù)命套餐”，提到有的朋友直接吃低劑量雷帕霉素。
強(qiáng)調(diào)一遍不要去買西羅莫司，其延壽的利和副作用的弊，究竟孰輕孰重？什么劑量和服用時間能最小化弊/最大化利？這些問題都還未回答。
No.2
雷帕霉素離成為人類延壽神藥有多遠(yuǎn)？
“等到準(zhǔn)備就緒，幾乎可以肯定為時已晚?！?/em>
——塞思·戈丁(Seth Godin)
1. 先破后立：擊碎致癌和糖尿病的“恐懼”
雷帕霉素是從出生就開始倒霉的家伙，最開始作為抗真菌（anti-fungal）藥物，副作用太大（抑制免疫反應(yīng)）被雪藏。后來發(fā)現(xiàn)雷帕霉素的本職就是免疫抑制劑，又把它作為腎移植用藥。
當(dāng)人們發(fā)現(xiàn)雷帕霉素能夠抑制mTOR從而產(chǎn)生延長壽命效應(yīng)時，一大票人又唱衰它的免疫抑制特性會讓人更容易患癌——到底是抗癌還是促癌？
這是一個不負(fù)責(zé)任的推論引發(fā)的流言蜚語，F(xiàn)DA對所有免疫抑制劑藥品均備注：“免疫抑制可能導(dǎo)致感染風(fēng)險增高以及惡性腫瘤發(fā)展，例如淋巴瘤和皮膚癌?！笔紫冗@不是針對雷帕霉素的，其次到現(xiàn)在（2019年秋）為止也沒有雷帕霉素致癌的研究報道。
雷帕霉素事實上并不是完全掐斷免疫反應(yīng)，而是抑制過度的免疫反應(yīng)，反而有助于保持免疫系統(tǒng)在關(guān)鍵時刻充滿活力[30]。
你永遠(yuǎn)叫不醒裝睡的人，已患上“雷帕霉素恐懼癥”的學(xué)者們會甩出第二條副作用：雷帕霉素等mTOR抑制劑導(dǎo)致II型糖尿病。
II型糖尿病是身體對胰島素失去敏感度所導(dǎo)致的疾病，在運(yùn)用雷帕霉素治療癌癥時確實有不少病患出現(xiàn)高血糖，但都是輕度（1~2級）[31-33]，用藥停止血糖即恢復(fù)，因此這并不是糖尿病。我們知道雷帕霉素抑制mTOR后，機(jī)體出現(xiàn)類似于嚴(yán)苛卡路里限制的反應(yīng)[34-37]，這種血糖升高便是由暫時胰島素減少引起的饑餓假性糖尿病（SPD）[38-40]。此外有研究證明雷帕霉素、依維莫司不造成健康老人糖尿病，用藥組糖尿病風(fēng)險甚至還低于了對照組[41-43]。
捍衛(wèi)完雷帕霉素的“清白”，有必要了解這名“背鍋俠”真實的副作用。
2. 真實副作用，并不比普通藥物可怕
一位企圖自殺的妙齡少女曾一次服用103片雷帕霉素(共103mg)，結(jié)果除了暫時的血液膽固醇升高什么也沒發(fā)生[44]，雷帕霉素的安全性變相救人了~
雷帕霉素的副作用如下：
?低劑量的雷帕霉素、依維莫司，未發(fā)現(xiàn)明顯副作用[41-43]；單次較大劑量，但不連續(xù)的給藥也未發(fā)現(xiàn)明顯副作用[44]。
?不適宜劑量、長期使用雷帕霉素有引起口腔炎、粘膜炎的風(fēng)險；罕見重大副作用為非感染性間質(zhì)性肺炎[45]；
?在感染時，服用雷帕霉素可能因為其抑制過度免疫而導(dǎo)致感染難愈[46]，此類患者不應(yīng)服用雷帕霉素。
3. 雷帕霉素未來實踐指南
雖然我們認(rèn)為雷帕霉素副作用非不可承受之重，但介于很多人認(rèn)為衰老是自然現(xiàn)象而不是病，抗衰老藥物當(dāng)然是沒副作用最好。
（幫助理解的趨勢圖，各點非實驗數(shù)據(jù)）
對實驗動物而言，雷帕霉素劑量越大，抗衰效果越好；對人而言，劑量越大（且服用次數(shù)多）副作用越明顯——因此用于健康人抗衰老的給藥劑量應(yīng)從副作用角度衡量。
經(jīng)過大量動物實驗的功效摸索，和人類實驗的安全性測試后，有一些科學(xué)家提出幾種建議[47]：
?延長雷帕霉素2次服用的時間間隔，但保持一個療程總攝入量的恒定。例如每周一次給藥而不是每天吃藥，1周1次的單次劑量=每日劑量的1周之和。
?合理安排“空窗期”。例如每服用3個月暫停1個月。
?在別人能接受的劑量出現(xiàn)副作用時，可考慮聯(lián)合二甲雙胍和他汀類藥物服用雷帕霉素，或據(jù)情況終止雷帕霉素服用。
?每個個體服用雷帕霉素抗老的最佳劑量可能不同，精準(zhǔn)測定劑量將為更多人帶來福音。
04
除了雷帕霉素
還有這些看起來溫和的辦法
??（劃重點）??
寫這篇文章的時候，一方面擔(dān)心激進(jìn)的讀者馬上沖到醫(yī)院求藥，一方面擔(dān)心保守的讀者仍將雷帕霉素視作猛獸。沒有權(quán)威的指南告訴我們?nèi)绾纬岳着撩顾?，?strong>這里有一些不那么面目可怖的替代手段，也能有效抑制mTOR——效果可能沒有雷帕霉素好，但感興趣的朋友可關(guān)注一下~
No.1
AMPK抑制劑
二價雙胍是AMPK激活劑的代表，但它完整的作用機(jī)制至今未名，激活A(yù)MPK只是功能之一。
除了二甲雙胍，很多天然植物中的有效成分也是AMPK激活劑，此外最近有研究表明阿司匹林也能激活A(yù)MPK。
表中內(nèi)容參考自
No.2
自噬調(diào)節(jié)劑
FDA批準(zhǔn)用于自噬調(diào)節(jié)的化合物中，有四種化合物可以在不大影響mTORC2的情況下降低 mTORC1活性:過己基苯胺、硝氯胺特、羅特萊寧和胺碘酮。
No.3
咖啡
有一些研究發(fā)現(xiàn)咖啡因抑制mTOR，而且，日常飲用咖啡的量，就能溫和一直mTORC1復(fù)合體而不太影響mTORC2，作為一個愛喝咖啡的人看到這條報道可太開心了！本回篇幅有限，雷帕霉素是內(nèi)定男主角，有機(jī)會一定另開一條和大家細(xì)聊咖啡的益處！
總結(jié)
mTOR的故事，原理和抗衰老科普到此暫停一段落，這些資料從2019年初就開始查閱，沒想到洋洋撒撒寫了4篇，也是很能嘮了……
對于這種通路，對其可讀性差完全表示理解，自己當(dāng)時學(xué)的時候也“要死要活”的。整個mTOR系列的科普想要傳遞一個觀點：
我們身體需要減速慢行，營養(yǎng)感受系統(tǒng)卻剎不住車，過度的生長讓身體“耗竭”，讓衰老加速。mTOR就是剎不住車的營養(yǎng)感受器之一，而雷帕霉素被當(dāng)做神藥的原因就是它能強(qiáng)行踩下剎車，讓細(xì)胞、身體進(jìn)入“細(xì)水長流”狀態(tài)。是藥三分毒，雷帕霉素目前也并未被批準(zhǔn)用于常人抗衰老，相信未來抗衰老研究將得到社會的更多支持，神藥離尋常百姓也將越來越近。
選讀-mTOR抑制劑表
參考文獻(xiàn)
[1] T.A. Day, K. Shirai, P.E. O'Brien, M.G. Matheus, K. Godwin, A.J. Sood, A. Kompelli, J.A. Vick, D. Martin, L. Vitale-Cross, J.L. Callejas-Varela, Z. Wang, X. Wu, O. Harismendy, A.A. Molinolo, S.M. Lippman, C. Van Waes, E. Szabo, J.S. Gutkind, Inhibition of mTOR Signaling and Clinical Activity of Rapamycin in Head and Neck Cancer in a Window of Opportunity Trial, Clin Cancer Res 25(4) (2019) 1156-1164.
[2] I. Olmez, B. Brenneman, A. Xiao, V. Serbulea, M. Benamar, Y. Zhang, L. Manigat, T. Abbas, J. Lee, I. Nakano, J. Godlewski, A. Bronisz, R. Abounader, N. Leitinger, B. Purow, Combined CDK4/6 and mTOR Inhibition Is Synergistic against Glioblastoma via Multiple Mechanisms, Clin Cancer Res 23(22) (2017) 6958-6968.
[3] S. Di Cosimo, S. Sathyanarayanan, J.C. Bendell, A. Cervantes, M.N. Stein, I. Brana, D. Roda, B.B. Haines, T. Zhang, C.G. Winter, S. Jha, Y. Xu, J. Frazier, R.A. Klinghoffer, A. Leighton-Swayze, Y. Song, S. Ebbinghaus, J. Baselga, Combination of the mTOR inhibitor ridaforolimus and the anti-IGF1R monoclonal antibody dalotuzumab: preclinical characterization and phase I clinical trial, Clin Cancer Res 21(1) (2015) 49-59.
[4] H. Li, X. Li, S. Liu, L. Guo, B. Zhang, J. Zhang, Q. Ye, Programmed cell death-1 (PD-1) checkpoint blockade in combination with a mammalian target of rapamycin inhibitor restrains hepatocellular carcinoma growth induced by hepatoma cell-intrinsic PD-1, Hepatology 66(6) (2017) 1920-1933.
[5] C.F. Malone, C. Emerson, R. Ingraham, W. Barbosa, S. Guerra, H. Yoon, L.L. Liu, F. Michor, M. Haigis, K.F. Macleod, O. Maertens, K. Cichowski, mTOR and HDAC Inhibitors Converge on the TXNIP/Thioredoxin Pathway to Cause Catastrophic Oxidative Stress and Regression of RAS-Driven Tumors, Cancer Discov 7(12) (2017) 1450-1463.
[6] J.J. Morrow, A. Mendoza, A. Koyen, M.M. Lizardo, L. Ren, T.J. Waybright, R.J. Hansen, D.L. Gustafson, M. Zhou, T.M. Fan, P.C. Scacheri, C. Khanna, mTOR Inhibition Mitigates Enhanced mRNA Translation Associated with the Metastatic Phenotype of Osteosarcoma Cells In Vivo, Clin Cancer Res 22(24) (2016) 6129-6141.
[7] Z. Wang, D. Martin, A.A. Molinolo, V. Patel, R. Iglesias-Bartolome, M.S. Degese, L. Vitale-Cross, Q. Chen, J.S. Gutkind, mTOR co-targeting in cetuximab resistance in head and neck cancers harboring PIK3CA and RAS mutations, J Natl Cancer Inst 106(9) (2014).
[8] R. Rangwala, Y.C. Chang, J. Hu, K.M. Algazy, T.L. Evans, L.A. Fecher, L.M. Schuchter, D.A. Torigian, J.T. Panosian, A.B. Troxel, K.S. Tan, D.F. Heitjan, A.M. DeMichele, D.J. Vaughn, M. Redlinger, A. Alavi, J. Kaiser, L. Pontiggia, L.E. Davis, P.J. O'Dwyer, R.K. Amaravadi, Combined MTOR and autophagy inhibition: phase I trial of hydroxychloroquine and temsirolimus in patients with advanced solid tumors and melanoma, Autophagy 10(8) (2014) 1391-402.
[9] D.E. Harrison, R. Strong, Z.D. Sharp, J.F. Nelson, C.M. Astle, K. Flurkey, N.L. Nadon, J.E. Wilkinson, K. Frenkel, C.S. Carter, M. Pahor, M.A. Javors, E. Fernandez, R.A. Miller, Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice, Nature 460(7253) (2009) 392-5.
[10] B. Harrison, T.T. Tran, D. Taylor, S.D. Lee, K.J. Min, Effect of rapamycin on lifespan in Drosophila, Geriatr Gerontol Int 10(1) (2010) 110-2.
[11] V.N. Anisimov, M.A. Zabezhinski, I.G. Popovich, T.S. Piskunova, A.V. Semenchenko, M.L. Tyndyk, M.N. Yurova, M.P. Antoch, M.V. Blagosklonny, Rapamycin extends maximal lifespan in cancer-prone mice, Am J Pathol 176(5) (2010) 2092-7.
[12] V.N. Anisimov, M.A. Zabezhinski, I.G. Popovich, T.S. Piskunova, A.V. Semenchenko, M.L. Tyndyk, M.N. Yurova, S.V. Rosenfeld, M.V. Blagosklonny, Rapamycin increases lifespan and inhibits spontaneous tumorigenesis in inbred female mice, Cell Cycle 10(24) (2011) 4230-6.
[13] C. Selman, L. Partridge, A double whammy for aging? Rapamycin extends lifespan and inhibits cancer in inbred female mice, Cell Cycle 11(1) (2012) 17-8.
[14] M. Comas, I. Toshkov, K.K. Kuropatwinski, O.B. Chernova, A. Polinsky, M.V. Blagosklonny, A.V. Gudkov, M.P. Antoch, New nanoformulation of rapamycin Rapatar extends lifespan in homozygous p53-/- mice by delaying carcinogenesis, Aging (Albany NY) 4(10) (2012) 715-22.
[15] J. Halloran, S.A. Hussong, R. Burbank, N. Podlutskaya, K.E. Fischer, L.B. Sloane, S.N. Austad, R. Strong, A. Richardson, M.J. Hart, V. Galvan, Chronic inhibition of mammalian target of rapamycin by rapamycin modulates cognitive and non-cognitive components of behavior throughout lifespan in mice, Neuroscience 223 (2012) 102-13.
[16] L.L. Luo, J.J. Xu, Y.C. Fu, Rapamycin prolongs female reproductive lifespan, Cell Cycle 12(21) (2013) 3353-4.
[17] F. Neff, D. Flores-Dominguez, D.P. Ryan, M. Horsch, S. Schroder, T. Adler, L.C. Afonso, J.A. Aguilar-Pimentel, L. Becker, L. Garrett, W. Hans, M.M. Hettich, R. Holtmeier, S.M. Holter, K. Moreth, C. Prehn, O. Puk, I. Racz, B. Rathkolb, J. Rozman, B. Naton, R. Ordemann, J. Adamski, J. Beckers, R. Bekeredjian, D.H. Busch, G. Ehninger, J. Graw, H. Hofler, M. Klingenspor, T. Klopstock, M. Ollert, J. Stypmann, E. Wolf, W. Wurst, A. Zimmer, H. Fuchs, V. Gailus-Durner, M. Hrabe de Angelis, D. Ehninger, Rapamycin extends murine lifespan but has limited effects on aging, J Clin Invest 123(8) (2013) 3272-91.
[18] C. Rallis, S. Codlin, J. Bahler, TORC1 signaling inhibition by rapamycin and caffeine affect lifespan, global gene expression, and cell proliferation of fission yeast, Aging Cell 12(4) (2013) 563-73.
[19] L. Ye, A.L. Widlund, C.A. Sims, D.W. Lamming, Y. Guan, J.G. Davis, D.M. Sabatini, D.E. Harrison, O. Vang, J.A. Baur, Rapamycin doses sufficient to extend lifespan do not compromise muscle mitochondrial content or endurance, Aging (Albany NY) 5(7) (2013) 539-50.
[20] X.M. Zhang, L. Li, J.J. Xu, N. Wang, W.J. Liu, X.H. Lin, Y.C. Fu, L.L. Luo, Rapamycin preserves the follicle pool reserve and prolongs the ovarian lifespan of female rats via modulating mTOR activation and sirtuin expression, Gene 523(1) (2013) 82-7.
[21] E. Amiel, B. Everts, D. Fritz, S. Beauchamp, B. Ge, E.L. Pearce, E.J. Pearce, Mechanistic target of rapamycin inhibition extends cellular lifespan in dendritic cells by preserving mitochondrial function, J Immunol 193(6) (2014) 2821-30.
[22] W.C. Fok, Y. Chen, A. Bokov, Y. Zhang, A.B. Salmon, V. Diaz, M. Javors, W.H. Wood, 3rd, Y. Zhang, K.G. Becker, V.I. Perez, A. Richardson, Mice fed rapamycin have an increase in lifespan associated with major changes in the liver transcriptome, PLoS One 9(1) (2014) e83988.
[23] R.A. Miller, D.E. Harrison, C.M. Astle, E. Fernandez, K. Flurkey, M. Han, M.A. Javors, X. Li, N.L. Nadon, J.F. Nelson, S. Pletcher, A.B. Salmon, Z.D. Sharp, S. Van Roekel, L. Winkleman, R. Strong, Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction, Aging Cell 13(3) (2014) 468-77.
[24] I.G. Popovich, V.N. Anisimov, M.A. Zabezhinski, A.V. Semenchenko, M.L. Tyndyk, M.N. Yurova, M.V. Blagosklonny, Lifespan extension and cancer prevention in HER-2/neu transgenic mice treated with low intermittent doses of rapamycin, Cancer Biol Ther 15(5) (2014) 586-92.
[25] A. Bitto, T.K. Ito, V.V. Pineda, N.J. LeTexier, H.Z. Huang, E. Sutlief, H. Tung, N. Vizzini, B. Chen, K. Smith, D. Meza, M. Yajima, R.P. Beyer, K.F. Kerr, D.J. Davis, C.H. Gillespie, J.M. Snyder, P.M. Treuting, M. Kaeberlein, Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice, Elife 5 (2016).
[26] X. Dou, Y. Sun, J. Li, J. Zhang, D. Hao, W. Liu, R. Wu, F. Kong, X. Peng, J. Li, Short-term rapamycin treatment increases ovarian lifespan in young and middle-aged female mice, Aging Cell 16(4) (2017) 825-836.
[27] M.I. Lind, H.Y. Chen, M. Cortazar-Chinarro, A.A. Maklakov, Rapamycin additively extends lifespan in short- and long-lived lines of the nematode Caenorhabditis remanei, Exp Gerontol 90 (2017) 79-82.
[28] S.E. Siegmund, H. Yang, R. Sharma, M. Javors, O. Skinner, V. Mootha, M. Hirano, E.A. Schon, Low-dose rapamycin extends lifespan in a mouse model of mtDNA depletion syndrome, Hum Mol Genet 26(23) (2017) 4588-4605.
[29] J.M. Schinaman, A. Rana, W.W. Ja, R.I. Clark, D.W. Walker, Rapamycin modulates tissue aging and lifespan independently of the gut microbiota in Drosophila, Sci Rep 9(1) (2019) 7824.
[30] M.V. Blagosklonny, Aging and immortality: quasi-programmed senescence and its pharmacologic inhibition, Cell Cycle 5(18) (2006) 2087-102.
[31] K.Y. Xu, R. Shameem, S. Wu, Risk of hyperglycemia attributable to everolimus in cancer patients: A meta-analysis, Acta Oncol 55(9-10) (2016) 1196-1203.
[32] P. Bono, S. Oudard, I. Bodrogi, T.E. Hutson, B. Escudier, J.P. Machiels, J.A. Thompson, R.A. Figlin, A. Ravaud, M. Basaran, C. Porta, S. Bracarda, T. Brechenmacher, C. Lin, M. Voi, V. Grunwald, R.J. Motzer, Outcomes in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Who Develop Everolimus-Related Hyperglycemia and Hypercholesterolemia: Combined Subgroup Analyses of the RECORD-1 and REACT Trials, Clin Genitourin Cancer 14(5) (2016) 406-414.
[33] J. Tanimura, H. Nakagawa, T. Tanaka, A. Kikuchi, S. Osada, Y. Tanaka, K. Tokuyama, T. Takamura, The clinical course and potential underlying mechanisms of everolimus-induced hyperglycemia, Endocr J 66(7) (2019) 615-620.
[34] V.D. Longo, L. Fontana, Intermittent supplementation with rapamycin as a dietary restriction mimetic, Aging (Albany NY) 3(11) (2011) 1039-40.
[35] E.M. Mercken, B.A. Carboneau, S.M. Krzysik-Walker, R. de Cabo, Of mice and men: the benefits of caloric restriction, exercise, and mimetics, Ageing Res Rev 11(3) (2012) 390-8.
[36] G.S. Roth, D.K. Ingram, Manipulation of health span and function by dietary caloric restriction mimetics, Ann N Y Acad Sci 1363 (2016) 5-10.
[37] M.V. Blagosklonny, Rapamycin-induced glucose intolerance: hunger or starvation diabetes, Cell Cycle 10(24) (2011) 4217-24.
[38] K. Lundbaek, Metabolic abnormalities in starvation diabetes, Yale J Biol Med 20(6) (1948) 533-44.
[39] J.P. Peters, Starvation Diabetes, The Reason for the Use of Glucose in the Treatment of Diabetic Acidosis, Yale J Biol Med 17(6) (1945) 705-26.
[40] M.V. Blagosklonny, Fasting and rapamycin: diabetes versus benevolent glucose intolerance, Cell Death Dis 10(8) (2019) 607.
[41] E. Kraig, L.A. Linehan, H. Liang, T.Q. Romo, Q. Liu, Y. Wu, A.D. Benavides, T.J. Curiel, M.A. Javors, N. Musi, L. Chiodo, W. Koek, J.A.L. Gelfond, D.L. Kellogg, Jr., A randomized control trial to establish the feasibility and safety of rapamycin treatment in an older human cohort: Immunological, physical performance, and cognitive effects, Exp Gerontol 105 (2018) 53-69.
[42] J.B. Mannick, G. Del Giudice, M. Lattanzi, N.M. Valiante, J. Praestgaard, B. Huang, M.A. Lonetto, H.T. Maecker, J. Kovarik, S. Carson, D.J. Glass, L.B. Klickstein, mTOR inhibition improves immune function in the elderly, Sci Transl Med 6(268) (2014) 268ra179.
[43] J.B. Mannick, M. Morris, H.P. Hockey, G. Roma, M. Beibel, K. Kulmatycki, M. Watkins, T. Shavlakadze, W. Zhou, D. Quinn, D.J. Glass, L.B. Klickstein, TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly, Sci Transl Med 10(449) (2018).
[44] A. Ceschi, E. Heistermann, S. Gros, C. Reichert, H. Kupferschmidt, N.R. Banner, S. Krahenbuhl, A.B. Taegtmeyer, Acute sirolimus overdose: a multicenter case series, PLoS One 10(5) (2015) e0128033.
[45] S.M. Weiner, L. Sellin, O. Vonend, P. Schenker, N.J. Buchner, M. Flecken, R. Viebahn, L.C. Rump, Pneumonitis associated with sirolimus: clinical characteristics, risk factors and outcome--a single-centre experience and review of the literature, Nephrol Dial Transplant 22(12) (2007) 3631-7.
[46] J.L.M. Dunn, L.B. Kartchner, K. Gast, M. Sessions, R.A. Hunter, L. Thurlow, A. Richardson, M. Schoenfisch, B.A. Cairns, R. Maile, Mammalian target of rapamycin regulates a hyperresponsive state in pulmonary neutrophils late after burn injury, J Leukoc Biol 103(5) (2018) 909-918.
[47] M.V. Blagosklonny, Rapamycin for longevity: opinion article, Aging (Albany NY) 11(19) (2019) 8048-8067.
