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MET14號外顯子突變在肺腺癌中發(fā)生率約為3％，在肺鱗癌中的發(fā)生率略高于2％。MET14號外顯子跳躍突變既是肺癌發(fā)生發(fā)展的一個重要原因，也是使奧希替尼耐藥的罪魁禍?zhǔn)住?/strong>MET14號外顯子跳躍突變可通過PCR或二代測序（NGS）檢測。MET14號外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中15-21％同時具有另一種MET基因異常：MET擴(kuò)增。

回顧687例可手術(shù)亞裔肺癌患者的治療過程，MET14號外顯子跳躍突變患者生存期較短。2017年ASCO年會上一則報道也顯示MET14號外顯子跳躍突變非小細(xì)胞肺癌患者即使具有高突變負(fù)荷（TMB-H）和/或PD-L1高表達(dá)，接受免疫治療仍然療效不佳。一般來說，高突變負(fù)荷和（或）PD-L1高表達(dá)是免疫治療能強有效的佐證。

免疫治療效果不好，但這類患者接受靶向治療療效不錯。2015年中首次報道了克唑替尼治療MET14號外顯子突變的晚期肺癌有顯著和持久的反應(yīng)（腫瘤部分緩解），其后陸續(xù)有多個MET靶向藥治療MET14號外顯子突變的晚期肺癌療效良好的案例報道，這再次激發(fā)了針對MET基因靶向治療的研究。

一項克唑替尼的I期臨床試驗（PROFILE1001），根據(jù)69例MET14號外顯子突變 NSCLC患者療效來看，其中完全緩解（CR）3例，部分緩解（PR）18例， (ORR, 32% [95% CI: 21, 45])，穩(wěn)定（SD）29例。

Nagio Takigawa等人從28例MET14號外顯子突變 NSCLC患者使用靶向藥的結(jié)果分析，25例使用克唑替尼，3例使用卡馬替尼（INC280），在四周時間里，8%腫瘤完全消失，69%腫瘤縮小比例≥30%，77%的患者腫瘤縮小到一定程度并保持了一定時間。卡馬替尼（INC280）有望成為首個上市的針對MET14號外顯子跳躍突變的靶向藥。

MET基因擴(kuò)增即MET基因局部或區(qū)域的重復(fù)，就好像一個人多了幾個手指頭或多了一只胳膊。FISH檢測是MET基因擴(kuò)增的金標(biāo)準(zhǔn)，但擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)缺乏共識。目前的做法是按照MET/CEP7比值，分為：

陰性（<1.8）

低水平擴(kuò)增（≥1.8，＜2.2）

中等水平擴(kuò)增（＞2.2，＜5）

高水平擴(kuò)增（≥5）

但肺癌中MET基因高水平擴(kuò)增僅為0.8%，不同水平擴(kuò)增的比例如下：

不同MET/CEP7的比例

臨床上有時也會用二代測序（NGS）來檢測MET基因擴(kuò)增，但NGS對MET擴(kuò)增的檢測敏感性較差，可能檢測不出來，而且NGS進(jìn)行MET擴(kuò)增檢測擴(kuò)增多少倍才算是擴(kuò)增依然沒有共識。

此外一些臨床研究也會用MET基因拷貝數(shù)增加（GCN）來指代MET基因擴(kuò)增，但實際上不是所有基因拷貝數(shù)增加都屬于真正的基因擴(kuò)增，而且GCN大于多少才算基因擴(kuò)增并沒有形成共識，通常情況下認(rèn)為是GCN≥5。

在MET基因中低水平擴(kuò)增時伴有其他驅(qū)動基因異常比例約為50%，為其他驅(qū)動基因靶向治療耐藥機制之一，但MET基因高水平擴(kuò)增時罕見伴有其他驅(qū)動基因異常，因此MET基因高水平擴(kuò)增主要屬于驅(qū)動基因異常。

通常MET基因擴(kuò)增水平的高低對MET靶向藥療效有顯著影響，MET高水平擴(kuò)增靶向治療療效更好。2014年ASCO年會上報道的一項克唑替尼治療原發(fā)MET擴(kuò)增NSCLC臨床研究結(jié)果顯示：克唑替尼治療MET擴(kuò)增低、中、高水平的客觀緩解率，分別為0%，17%和67%。這可能的原因是癌基因成癮現(xiàn)象，只有MET擴(kuò)增高水平的腫瘤細(xì)胞才依賴持續(xù)活化的MET信號通路來維持生長與存活。

*癌基因成癮是指腫瘤細(xì)胞依賴過度活躍的基因或途徑以實現(xiàn)其生長和存活。癌的一些特性是由于癌基因的激活或抑癌基因失活引起的，這些特性的維持當(dāng)然依賴于這些癌基因的功能。就像一個人因為升了官而變得驕橫跋扈，如果撤了他的官，就張狂不起來了。

基因融合重排就是一個基因的片段意外地附著在另一個基因片段上，兩個基因結(jié)合在一起了，這種融合基因會在細(xì)胞表面產(chǎn)生“嵌合蛋白” ，這種嵌合而成的新蛋白質(zhì)可以促進(jìn)腫瘤生長。肺癌里面典型的就是ALK融合和ROS1融合，這兩種基因融合都有靶向藥可以治療。

MET基因也會和其他基因融合在一起，但很罕見，發(fā)生率可能低于1%，只有一些零星個案報道，目前發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中與MET基因融合的伴侶基因包括KIF5B、STARD3NL、HLA-DRB1、UBE2H、 SLC1A2、 PTPRZ1以及ATXN7L1。MET基因融合可以通過二代測序（NGS）或RNA測序檢測。

就現(xiàn)有個案報道而言，MET基因融合既可以是驅(qū)動基因異常，也可以是EGFR靶向藥耐藥原因，而且都對MET靶向藥如克唑替尼有反應(yīng)。既然MET基因融合是可以靶向治療的，有條件就應(yīng)檢測是否存在MET基因融合。

c-Met蛋白是MET基因編碼生成的蛋白質(zhì)，存在于細(xì)胞表面，作為肝細(xì)胞生長因子（HGF）的受體，可以理解成接收器。當(dāng)HGF與c-Met蛋白結(jié)合就會激活下游信號通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖、生長、遷移、血管生成。c-Met蛋白過表達(dá)就是細(xì)胞表面c-Met蛋白過多了，c-Met蛋白這個HGF接受器過多了，腫瘤細(xì)胞就接受了過多的生長信號自然長得更瘋狂。

c-Met蛋白可以通過免疫組化(IHC)檢測，簡易，廉價。免疫組化結(jié)果通常用“+”，“-”符號表示，“+”個數(shù)表示被染色比例，其中：

免疫組化結(jié)果除了用+表示也有H評分法表示，但H評分多少才算陽性也沒有共識。

c-Met蛋白過表達(dá)在肺癌中多見，但目前卻不能很好地預(yù)測靶向藥的療效。這是因為造成c-Met蛋白過表達(dá)的原因很多，可以是MET基因14號外顯子跳躍突變，可以是MET基因擴(kuò)增，但也可以是無意義的基因變異。這些無意義的基因變異導(dǎo)致雖然c-Met蛋白過表達(dá)，但MET信號通路根本沒有激活，腫瘤細(xì)胞不依賴MET信號通路，MET靶向藥自然無效。

由于上述原因先前那些靶向c-Met蛋白的MET單克隆抗體基本都失敗了。不過隨著技術(shù)發(fā)展，新型的抗體耦聯(lián)藥物有可能對c-Met蛋白過表達(dá)甚至低表達(dá)的腫瘤同樣有效。

目前的MET靶向藥可以分為兩大類，一類是可以口服的小分子藥物，另一類是需要靜脈輸注的單克隆抗體類藥物，這兩大類藥物又分為若干類型，下面將詳細(xì)介紹。

小分子靶向藥

MET小分子靶向藥依據(jù)與MET激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合方式的不同大致可分為三型（I、II、III型），其中I型抑制劑又可以細(xì)分為Ia與Ib型，Ib型抑制劑相比Ia型抑制劑特異性更高，副作用更小，而III型抑制劑Tivantinib目前已終止肺癌的臨床研究。

MET小分子靶向藥分類

· 卡馬替尼（INC280）·

卡馬替尼已經(jīng)獲得美國FDA優(yōu)先審批資格，有望在半年內(nèi)在美國上市，成為首個上市的MET靶向藥。

Geometry mono-1研究顯示卡馬替尼單藥（劑量400mg每天兩次口服）治療MET14號外顯子跳躍突變，且EGFRALK均為野生型的晚期非小細(xì)胞肺癌，初治患者的客觀緩解率達(dá)67.9%，中位無進(jìn)展生存期達(dá)9.13個月，而先前接受過化療的患者客觀緩解率也高達(dá)40.6%，中位無進(jìn)展生存期達(dá)5.42個月。卡馬替尼治療腦轉(zhuǎn)移同樣有效，顱內(nèi)病灶的客觀緩解率為54%（7/13），其中有4例患者所有腦轉(zhuǎn)病灶完全消退。顱內(nèi)疾病控制率超過90%（12/13）。

另一項由吳一龍教授團(tuán)隊開展的臨床研究EGFR靶向藥耐藥而且MET基因擴(kuò)增或c-Met蛋白過表達(dá)的EGFR突變患者接受卡馬替尼聯(lián)合吉非替尼治療，總體的客觀緩解率為29%，研究中卡馬替尼劑量為400mg每天兩次口服，吉非替尼劑量為250mg每天一次口服。

研究顯示MET基因擴(kuò)增，即基因拷貝數(shù)≥6組（GCN≥6）的患者療效最好，卡馬替尼聯(lián)合吉非替尼的客觀緩解率達(dá)47%，中位無進(jìn)展生存期為5.49個月。c-Met蛋白表達(dá)強陽性患者，即MET免疫組化（IHC）檢查結(jié)果3個+號的患者客觀緩解率也較高，達(dá)32%。

I期臨床研究結(jié)果顯示，EGFR野生型，MET基因擴(kuò)增（GCN≥6）或c-Met強陽性（IHC 3+），經(jīng)治的患者，接受卡馬替尼單藥治療的客觀緩解率分別為47%和24%。

卡馬替尼單藥最常見（發(fā)生率>25%）的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括周圍水腫，惡心，嘔吐，多數(shù)輕微。33.1%的患者出現(xiàn)3/4級嚴(yán)重不良反應(yīng)，10.3%的患者因懷疑與卡馬替尼治療相關(guān)不良反應(yīng)停藥，與卡馬替尼治療相關(guān)的3/4級嚴(yán)重不良反應(yīng)包括周圍水腫，惡心，嘔吐，疲勞和食欲下降。

· Tepotinib ·

Tepotinib已被美國FDA授予突破性療法稱號，有用于治療MET外顯子14跳躍突變非小細(xì)胞肺癌的潛力，已經(jīng)進(jìn)入快速審核通道。Tepotinib的II期臨床研究VISION推薦劑量為500mg，每天一次口服。Tepotinib對不管幾線治療，不管是用血液活檢還是組織活檢確診MET14號外顯子跳躍突變都有不錯的療效，即使3線以上治療客觀緩解率（ORR）都有40%左右。腦轉(zhuǎn)移患者同樣有獲益。

 Tepotinib治療MET14號外顯子跳躍突變療效

血液活檢確診的患者總體的中位無進(jìn)展生存期為9.5個月，而組織活檢確診的患者總體的中位無進(jìn)展生存期則超過10個月。

另一項由吳一龍團(tuán)隊開展的臨床研究INSIGHT，EGFR靶向治療耐藥且無T790M突變，同時MET基因擴(kuò)增或c-Met過表達(dá)的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，隨機分別接受Tepotinib+吉非替尼聯(lián)合治療（T+G）或培美曲塞+順鉑或卡鉑化療。

結(jié)果顯示MET基因擴(kuò)增和c-Met強陽性患者T+G療效相比化療顯著提高。這里MET基因擴(kuò)增定義為GCN≥5和或MET/CEP7≥2；c-Met強陽性定義為免疫組化（IHC） 3個+。

T+G組中c-Met強陽性患者和MET基因擴(kuò)增患者的中位無進(jìn)展生存期分別為8.3個月和21.2個月，均優(yōu)于化療組的4個多月。

T+G組中MET基因擴(kuò)增患者的中位總生存期最長，達(dá)37.3個月，遠(yuǎn)超化療的13.1個月。

目前正在進(jìn)行Tepotinib聯(lián)合奧希替尼治療EGFR靶向藥耐藥，EGFR突變且MET基因擴(kuò)增患者的INSIGHT 2研究。

Tepotinib耐受性較好，常見不良反應(yīng)為外周水腫（47.8％），腹瀉（18.8％），惡心（15.9％），虛弱（10.1％）。

· 沃利替尼（Savolitnib）·

沃利替尼是和記黃埔醫(yī)藥設(shè)計并與阿斯利康共同開發(fā)的MET靶向藥。在臨床研究中沃利替尼聯(lián)合奧希替尼治療EGFR靶向藥耐藥，無T790M突變，而且MET基因擴(kuò)增或c-Met強陽性的患者顯示出初步療效。這里MET基因擴(kuò)增定義為二代測序（NGS）檢測結(jié)果MET基因拷貝≥5或FISH 檢測結(jié)果MET / CEP7≥2，c-Met強陽性定義為IHC 3+。

沃利替尼聯(lián)合奧希替尼治療一、二代EGFR靶向藥耐藥患者，客觀緩解率達(dá)到52%，疾病控制率（客觀緩解+疾病穩(wěn)定）87%。

沃利替尼聯(lián)合奧希替尼治療第三代EGFR靶向藥耐藥患者，客觀緩解率為25%，疾病控制率69%。

沃利替尼單藥治療MET14號外顯子跳躍突變的肺肉瘤樣癌和其他類型非小細(xì)胞肺癌，客觀緩解率52%，疾病控制率93%，58.1%的患者治療超過6個月。

沃利替尼單藥治療常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、肝功能異常、外周水腫。

· 克唑替尼（Crizotinib）·

克唑替尼是老牌的靶向藥，早已在國內(nèi)上市，適應(yīng)癥為ALK陽性、ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌。但克唑替尼原本其實是作為MET靶向藥開發(fā)的，目前已經(jīng)被美國FDA授予突破性療法稱號，有用于治療含鉑化療耐藥的MET14號外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌的潛力。

PROFILE 1001研究中克唑替尼單藥治療MET14號外顯子跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌，客觀緩解率為32%，中位無進(jìn)展生存期7.3個月，預(yù)估的中位總生存期20.5個月。

 一項I期臨床研究顯示克唑替尼單藥治療MET基因高度擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌療效顯著，這里的MET基因高度擴(kuò)增定義為FISH檢測結(jié)果MET/CEP7 ≥4。客觀緩解40%，中位無進(jìn)展生存期6.7個月。

一些個案報道克唑替尼聯(lián)合厄洛替尼治療EGFR靶向藥耐藥，且MET擴(kuò)增的患者有一定療效。

還有個案報道，ALK陽性患者，阿來替尼、勞拉替尼相繼耐藥，NGS檢測結(jié)果為ALK融合伴MET基因擴(kuò)增，接受克唑替尼治療，部分緩解，獲益明顯。

克唑替尼耐受良好，最常見不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、外周水腫和視力障礙，多數(shù)為輕度。

· 卡博替尼（XL184 Cabozantinib）·

卡博替尼也是一個老牌的靶向藥，早已在境外上市，適應(yīng)癥為甲狀腺髓樣癌、腎細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌?？ú┨婺崾且粋€多靶點藥物，靶點包括MET, ROS1, VEGFR, RET, KIT, 和 FLT3。

目前有個案顯示卡博替尼對MET14號外顯子跳躍突變合并MET基因擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌有效，也可以治療導(dǎo)致I型MET靶向藥耐藥的MET基因二次突變，而且可以治療腦轉(zhuǎn)移。

由于卡博替尼是個多靶點藥物，不良反應(yīng)較多，包括高血壓、腹瀉、口腔炎、手足綜合癥、出血、貧血、血栓、傷口難愈合、肝腎功能異常、蛋白尿等。

臨床上報道導(dǎo)致I型MET靶向藥耐藥的MET基因二次突變有：D1228N/H、D123Y、D1246N、Y1248H、Y1230H、Asp1228Val，這些耐藥突變可以被II型MET靶向藥卡博替尼治療。

目前臨床上I型MET靶向藥耐藥后會嘗試II型MET靶向藥卡博替尼治療。臨床前研究顯示不同MET靶向藥對不同MET基因二次突變抑制力度不一樣，因此有MET二次突變檢測條件的可參考臨床前數(shù)據(jù)處理耐藥。

不同靶向藥對不同MET基因二次突變抑制強度

綠色為強抑制，黃色為弱抑制、紅色為無抑制

· JNJ-372 ·

JNJ-372是強生公司開發(fā)的新型EGFR/c-Met雙特異性抗體。I期臨床研究結(jié)果顯示JNJ-372治療三代EGFR靶向藥耐藥的患者的客觀緩解率有28%（16/58），在客觀緩解的患者里有8例是C797S突變，3例是MET基因擴(kuò)增。JNJ-372治療三代EGFR靶向藥耐藥患者的中位持續(xù)治療時間為3個月，39%的患者仍在接受治療。

JNJ-372最常見的治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)是輸液相關(guān)反應(yīng)（76％），表現(xiàn)為流感樣癥狀，但主要是第一次靜脈滴注時出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，隨著治療繼續(xù)，輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率逐漸降低。其他不良反應(yīng)包括皮疹/痤瘡性皮炎（40％），呼吸困難（24％），甲溝炎（24％），瘙癢癥（20％），疲勞（20％），和惡心（20％）。多數(shù)都是溫和，3級及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)只有9%。

· Teliso-v（ABBV-399）·

Teliso-v是艾伯維公司開發(fā)的靶向c-Met的抗體耦聯(lián)藥物。臨床研究結(jié)果顯示Teliso-v單藥治療7例EGFR野生型或非敏感突變且c-Met陽性患者的客觀緩解率為28.6%，疾病控制率85.7%，中位無進(jìn)展生存期5.9個月。這里c-Met陽性的定義為c-Met免疫組化H評分≥150。

Teliso-v聯(lián)合厄洛替尼治療36例EGFR靶向藥耐藥且c-Met陽性患者，這些患者中35例c-Met免疫組化H評分≥150，1例MET基因擴(kuò)增。結(jié)果客觀緩解率為34.5%，疾病控制率86.2%，6個月無進(jìn)展生存率51%，就是說51%的患者接受Teliso-v聯(lián)合厄洛替尼治療后腫瘤不進(jìn)展，無進(jìn)展生存期至少6個月。

Teliso-v常見的不良反應(yīng)包括：痤瘡性皮炎（38％），腹瀉（36％），外周運動/感覺神經(jīng)病變（輕度52％; 嚴(yán)重7％），呼吸困難，疲勞，低蛋白血癥（各31％），食欲下降，惡心（各24％），虛弱，嘔吐（各21％）。發(fā)生率≥10％的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺栓塞（14％）