冠心病的一級預(yù)防是指尚未發(fā)生臨床冠脈事件或冠狀動脈粥樣硬化處于亞臨床階段，通過控制或減少已存在的心血管危險因素，預(yù)防首次心血管事件的發(fā)生。2004年Interheart研究證實，冠心病可防可控，控制好8種心血管危險因素：高膽固醇、吸煙、高血壓、糖尿病、肥胖、缺乏運動、飲食缺少蔬菜水果、精神緊張，未來發(fā)生急性心肌梗死的風(fēng)險可減少90%。一級預(yù)防的干預(yù)目標(biāo)仍然是降低冠脈事件的風(fēng)險，尤其急性冠狀動脈綜合征的風(fēng)險，上述風(fēng)險除與傳統(tǒng)的心血管危險因素相關(guān)外，與血小板的激活和炎癥密切相關(guān)，因此在冠狀動脈粥樣硬化的亞臨床階段給予高?；颊呖寡“搴涂寡字委?，理論上講是必要的。
當(dāng)前，阿司匹林臨床應(yīng)用廣泛，該藥對心腦血管病二級預(yù)防療效確切，可降低嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險25%，使非致死性心肌梗死（心梗）、非致死性卒中及所有血管事件風(fēng)險分別下降1/3、1/4及1/6。阿司匹林治療每千例急性心腦血管病患者，每月減少40例急性心梗和10例急性缺血性卒中，而代價僅為服藥1年增加出血性卒中0.2例/千例，因此阿司匹林在二級預(yù)防中的療效是沒有爭議的。
然而，對不合并心腦血管病的人群而言，服用小劑量阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防的必要性一直存在爭議。一方面，美國預(yù)防優(yōu)先全國委員會（NCPP）2006年報告將服用阿司匹林（男性≥40歲，女性≥50歲）評為療效與經(jīng)濟(jì)效益最佳的3種主要疾病預(yù)防措施之一（與兒童免疫接種及戒煙并列）。報告同時顯示，數(shù)千萬美國人正在服用阿司匹林，服藥率占50%。另一方面，2009年5月國際抗栓臨床試驗（ATT）協(xié)作組發(fā)表于《柳葉刀》（Lancet）雜志的最新薈萃分析質(zhì)疑了阿司匹林一級預(yù)防的效果，引發(fā)了廣泛關(guān)注。而2009年 ESC會議公布的阿司匹林治療無癥狀性動脈粥樣硬化試驗（Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial，AAA）研究結(jié)果，更加重了人們對阿司匹林一級預(yù)防必要性的疑問。
阿司匹林一級預(yù)防的焦點在于，不合并心腦血管病的中老年人群（包括健康人群及伴有危險因素的人群）是否應(yīng)服用小劑量阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防？阿司匹林一級預(yù)防能使哪些人群獲益？哪些人群無法獲益？
一、阿司匹林一級預(yù)防獲益大于風(fēng)險
AAA是一項隨訪8.2年的雙盲隨機(jī)臨床研究（RCT），入選3350例英國患者，ABI≤0.95且無動脈硬化癥狀，隨機(jī)分為阿司匹林100mg/d組和安慰劑組，兩組基本特征相似，平均ABI 0.86，SBP 147mmHg，總膽固醇6.2mmol/l，吸煙率33%。結(jié)果：主要及次要終點心血管事件無降低（HR 1.02；95%CI，0.76~1.36），出血事件增加，但無統(tǒng)計學(xué)差異（HR 1.26；95%CI，0.62~2.65）。ATT在2009年5月發(fā)表在《Lancet》雜志上的薈萃分析共納入6項一級預(yù)防研究：BMD（英國男性醫(yī)師研究）、PHS（內(nèi)科醫(yī)師健康研究）、TPT（血栓形成預(yù)防研究）、HOT（高血壓最適治療研究）、PPP（一級預(yù)防研究）和WHS（女性健康研究），結(jié)果：阿司匹林一級預(yù)防減少嚴(yán)重心血管事件12%（HR 0.88；95%CI，0.82~0.94），其中非致命性心肌梗死減少1/5，出血事件增加（HR 1.54；95%CI，1.30~1.82）。AAA研究與ATT薈萃分析合計后的結(jié)果變化不大，主要終點事件減少11%（HR 0.89；95%CI，0.83~0.95），而出血事件增加基本沒有變化（HR 1.51；95%CI，1.29~1.78）。結(jié)果表明，一級預(yù)防阿司匹林組每治療1000例比安慰劑組減少嚴(yán)重心血管事件0.6例，而增加出血0.3例。二級預(yù)防中用藥組每1000例比安慰劑組減少嚴(yán)重心血管事件15例，而增加出血0.9例。研究顯示，一級預(yù)防的療效是總體獲益，但僅為二級預(yù)防療效的1/25。應(yīng)當(dāng)注意的是，ATT研究總體人群平均10年心血管事件風(fēng)險僅為5.1%，6項研究中占病例數(shù)一半以上的WHS人群10年心血管事件風(fēng)險僅為2.5%，而在風(fēng)險更高的人群療效肯定將高于這個水平。
二、心血管事件風(fēng)險越高的人群獲益越大
一級預(yù)防的諸多資料顯示，心腦血管風(fēng)險越高的人群從阿司匹林中獲益越大。2002年英國醫(yī)學(xué)雜志薈萃分析顯示：隨著患者冠心病風(fēng)險增加，阿司匹林獲益增加而風(fēng)險不變，10年心血管事件風(fēng)險6%的人群服用阿司匹林，獲益為風(fēng)險的2倍。表1列舉迄今為止8項阿司匹林的心血管一級預(yù)防RCT研究及其主要結(jié)果，可見65歲以上人群、糖尿病人群、高血壓人群的療效明顯優(yōu)于平均水平。
表1阿司匹林的心血管一級預(yù)防試驗及其主要結(jié)果
發(fā)表年
試驗
研究對象
平均年齡（歲）
主要結(jié)果（HR, 95%CI）或(P值)
2009
AAA
ABI<0.95
62.2
主要及次要終點事件無降低(1.02; 0.78-1.38)
2008
J-PAD
糖尿病患者
65.0
主要終點事件下降，未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異（0.8; 0.58-1.10）
致死性心腦血管事件下降90%（0.10; 0.01-0.79）
65歲以上人群主要終點事件下降32%（0.68；0.48-0.99）
2005
WHS
健康女性
54.6
主要終點事件下降，未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異（0.91；0.80-1.03）
缺血性卒中下降24%（0.76; 0.63-0.93）
65歲以上缺血性卒中下降30%（0.70；0.49-1.00）
65歲以上心肌梗死下降34%(0.66; 0.44-0.97)
糖尿病亞組缺血性卒中下降58%
出血性卒中增加，未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異（1.24; 0.82-1.87）
消化道出血增加明顯(1.40; 1.07-1.83)
2001
PPT
高?；颊?div style="height:15px;">
45-94
主要終點下降10%，未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異（0.90; 0.5-1.62）
出血并發(fā)癥增加(P=0.007)
1998
TPT
高危男性
57.5
所有缺血性心臟病事件下降20%(P=0.04)
出血性卒中增加(P=0.01)
1998
HOT
高血壓患者
61.5
主要心血管事件發(fā)生率下降15%(0.85; 0.73-0.99)
心肌梗死發(fā)生率下降36%(0.64; 0.49-0.85)
非致死性出血增加明顯(RR 1.8; P<0.001)
致死性出血無差別
1989
PHS
健康男醫(yī)生
53.0
主要終點事件下降18%(0.82; 0.70-0.96)
總心肌梗死發(fā)生率下降44%9056;0.45-0.70)
致死性心肌梗死發(fā)生率下降66%
糖尿病患者首次心肌梗死發(fā)生率下降61%
總卒中增加，未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異（1.22；0.93-1.60）
出血性卒中增加，我的條件下差異（2.14; 0.9-4.77）
潰瘍出血增加明顯(1.77; 1.07-2.94)
1988
BMD
健康男醫(yī)生
19-90
總死亡率下降10%，未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異。
最近，美國預(yù)防服務(wù)專家組（USPSTF）指出只有符合以下條件的人群才能獲益大于風(fēng)險，阿司匹林一級預(yù)防才有意義（表2）。
表2 USPSTF阿司匹林一級預(yù)防指南
男性
女性
年齡
10年冠心病風(fēng)險
年齡
10年腦卒中風(fēng)險
45~59歲
≥4%
55~59歲
≥3%
60~69歲
9%
60~69 歲
≥8%
70~79歲
≥12%
70~79歲
≥11%
因此各國阿司匹林一級預(yù)防指南均把心血管高風(fēng)險人群作為預(yù)防治療對象。表3是各國一級預(yù)防指南的適應(yīng)證，注意其10年心血管風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)大都為10%，至少6%以上。隨著更多臨床資料的發(fā)表，各國一級預(yù)防指南還會不斷修改，相信適應(yīng)證會更加嚴(yán)格而不是更加寬泛。因此，嚴(yán)格篩選心血管高危人群，充分評估獲益/風(fēng)險比，是阿司匹林一級預(yù)防取得療效的關(guān)鍵。
表3 阿司匹林一級預(yù)防心腦血管疾病部分指南
2005年中國高血壓防治指南
小劑量水平了對50歲以上，血清肌酐中度升高或10年總心血管風(fēng)險320%的高血壓患者有益。
2007歐洲ESH/ESC指南
高血壓無心血管疾病患者，如大于50歲或肌酐中度增高，或心血管風(fēng)險增加，則獲益大于風(fēng)險（心肌梗死降低獲益大于出血風(fēng)險）應(yīng)考慮應(yīng)用小劑量阿司匹林。
2007年中國2型糖尿病指南
心血管風(fēng)險增加的糖尿病患者，包括年齡>40歲或合并以下任何1項危險因素者，應(yīng)用阿司匹林75-162mg/d作為一級預(yù)防措施：年齡>40歲，吸煙，血脂異常，高血壓（130/80mmHg），心血管疾病家族史，微量或明顯蛋白尿，30-40歲糖尿病患者尤其是伴有其他心血管危險因素人群，應(yīng)考慮應(yīng)用阿司匹林治療。
美國ACCP 8指南
對于伴有中度心臟事件風(fēng)險的患者進(jìn)行一級預(yù)防，建議給予75-100mg/d阿司匹林治療，優(yōu)于無抗栓治療或者維生素K拮抗劑（VKA）治療（推薦等級1A）。
美國JNC7指南
血壓得到控制的高血壓患者考慮使用阿司匹林。
2008美國ASH指南
對于高血壓和糖尿病患者，一般都應(yīng)該使用阿司匹林（劑量75-162mg/d）抗血小板治療。
2009美國ADA指南
1型或2型糖尿病患者伴有以下任何1項高危因素者，應(yīng)使用阿司匹林（75-162mg/d）一級預(yù)防心血管疾病風(fēng)險：年齡>40歲，有心血管疾病家族史，高血壓，吸煙，血脂異常以及蛋白尿。
2009中國專家共識
1、45~79歲男性，10年冠心病危險≥4%~12%、沒有胃腸道出血的高危因素。
2、55~79歲女性，10年腦卒中危險≥3%~11%、沒有胃腸道出血的高危因素。
3、糖尿病患者>40歲以上，或30歲以上伴有1項其他心血管危險因素，如早發(fā)心血管病家族史、高血壓、吸煙、血脂異?；虬椎鞍啄颉?div style="height:15px;">
在減少糖尿病患者心血管事件中阿司匹林一級預(yù)防證據(jù)尚不充足。2009年11月6日在線發(fā)表于《英國醫(yī)學(xué)雜志》的一項對1966-2008年157項隨機(jī)對照研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，目前尚無糖尿病患者接受阿司匹林一級預(yù)防可減少主要心血管事件的明確證據(jù)，性別可能是重要的影響因素。該薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在無心血管疾病的糖尿病患者中，與接受安慰劑者相比，接受阿司匹林的患者主要心血管事件、心血管死亡或全因死亡風(fēng)險無顯著降低。部分研究顯示，阿司匹林可顯著降低此類患者的心肌梗死和卒中風(fēng)險，其余研究結(jié)果則與之相反。此外，阿司匹林可顯著降低此人群中男性患者的心肌梗死風(fēng)險，對女性則無此有益作用。
2009年10月26日上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院對7項研究進(jìn)行薈萃分析的研究在線發(fā)表于《Diabetes Res Clin Pract》上，結(jié)果顯示：阿司匹林用于糖尿病患者，并未顯著降低心血管事件風(fēng)險，亦未增加大出血風(fēng)險。阿司匹林可降低女性患者的卒中風(fēng)險和男性患者的心肌梗死風(fēng)險。。
如何評價10年心血管疾病風(fēng)險世界各國有不同評估方法，如美國Framingham危險評估模型，歐洲SCORE危險評估模型，WHO/ISH風(fēng)險預(yù)測圖等，均可進(jìn)行網(wǎng)上在線評估。但歐美的評估方法可能不完全適合我國人群。我國武陽豐等2003年發(fā)表國人ICVD風(fēng)險評估量表，根據(jù)該量表可以查出每人未來10年心血管事件風(fēng)險，適用于年齡范圍35~59歲人群。其臨床簡易評價方法為：男性>40歲伴有兩項或以上危險因素、>50歲伴有1項或以上危險因素；女性>50歲伴有兩項或以上危險因素、>60 歲伴有一項危險因素，其10年心血管疾病風(fēng)險多在6%~10%以上，危險因素包括：高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、吸煙和冠心病家族史（一級親屬男性<55歲，女性<65歲冠心病史）。
我國內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會和中華醫(yī)學(xué)會心血管內(nèi)科分會2008年推出的“know your risk”相對危險評估量表，包括6種元素：年齡、性別、血膽固醇水平、血壓、糖尿病和吸煙，強(qiáng)調(diào)與同齡健康個體比較未來10年心血管疾病相對危險增加的倍數(shù)。健康個體未來10年冠心病平均危險和相對危險可以查量表，該量表適用年齡范圍35~65歲人群。
不應(yīng)提倡在>40歲男性、>50歲女性中老年人群普遍服用小劑量阿司匹林預(yù)防心血管病，因為缺乏獲益證據(jù)。我們應(yīng)在臨床獲益大于風(fēng)險的人群進(jìn)行阿司匹林一級預(yù)防，根據(jù)各國指南10年心血管病風(fēng)險>6%~10%的人群（包括高血壓、糖尿病及其他多項高危因素者）應(yīng)考慮應(yīng)用小劑量阿司匹林預(yù)防心血管病。篩選高風(fēng)險人群時，我國心血管病風(fēng)險評估方法可能更適合國人的情況。正在進(jìn)行的臨床研究將進(jìn)一步闡明阿司匹林在不同人群中的心血管病一級預(yù)防作用。
