FL 的臨床表現(xiàn)多種多樣，部分患者可無癥狀多年，而其他人可能出現(xiàn)病情進(jìn)展迅速。在中國，F(xiàn)L 約占新診斷NHL 的8.1%~23.5%，低于西方國家的比例(22%~35%)。而且，與西方國家的報道相比，中國的濾泡性淋巴瘤患者有明顯不同的人口學(xué)及臨床特點(diǎn)：發(fā)病年齡較??；乙肝患者比例高；病理級別高的比重大；臨床分期早的患者多及初診時有骨髓侵犯的患者少。近年來，F(xiàn)L 的發(fā)病率有所上升，推測與生活方式改變，病毒感染增加等因素有關(guān)。
推薦：醫(yī)者黃慧強(qiáng)：耐心之樹，結(jié)黃金之果！
◎黃慧強(qiáng) 白冰 中山大學(xué)腫瘤防治中心
化療/化療聯(lián)合免疫治療仍是進(jìn)展期和復(fù)發(fā)難治性FL的基礎(chǔ)治療模式。
NCCN指南推薦的方案包括：R-CVP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松)、R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)、BR(苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗)。R-CHOP方案是iB-NHL乃至所有B細(xì)胞NHL的經(jīng)典方案。相比R-CVP，R-CHOP已被證明比擁有更好的ORR和PFS，但二者的OS獲益類似。然而，從PRIMA 研究的間接數(shù)據(jù)和北美lymphocare 研究表明，R-CHOP在預(yù)后不良的患者中也有有延長生存時間的趨勢。
氟達(dá)拉濱是一種嘌呤類似物，在iB-NHL中具有顯著活性和毒性。單劑氟達(dá)拉濱表現(xiàn)出卓越的CR率38.6%相比，在CVP臂15%新確診的晚期NHL。PRIMA 研究和意大利FOLL05 研究顯示，與R-CHOP方案相比，含氟達(dá)拉濱方案，如R-FCM(利妥昔單抗，氟達(dá)拉濱，環(huán)磷酰胺和米托蒽醌)和R-FM(利妥昔單抗，氟達(dá)拉濱，米托蒽醌)，在初治FL中具有類似的ORR。在大多數(shù)試驗(yàn)中，氟達(dá)拉濱與更多的3~4級血液學(xué)毒性和造血干細(xì)胞的毒性，這不利于后續(xù)的自體造血干細(xì)胞移植。因此，含氟達(dá)拉濱方案，如FR、R-FC和R-FCM在SLL/CLL為優(yōu)先選擇的方案，但在其他iB-NHL如FL和MZL中，由于其顯著的毒性，并非一線方案。
苯達(dá)莫司汀是一種兼具烷基化合物和嘌呤類似物特性的藥物。BR 在 iB-NHL 患者產(chǎn)生令人鼓舞的ORR與CR率。而且在部分國外FL 相關(guān)研究中，BR 相比R-CHOP擁有更好的緩解率和PFS 以及更低的毒性。盡管在NCCN 指南中，BR 在一線方案中是一類推薦，但筆者個人體會是，與氟達(dá)拉濱類似，BR 的延遲性骨髓抑制、干細(xì)胞毒性和免疫抑制均比R-CHOP 更為明顯，似乎從長期治療和生存質(zhì)量的角度來看，并不是很理想的一線方案。并且目前苯達(dá)莫司汀在國內(nèi)尚未上市，其在中國人群中的療效和毒性也缺乏足夠病例數(shù)的研究，苯達(dá)莫司汀在國內(nèi)還不能廣泛應(yīng)用。
克拉屈濱也是一種嘌呤類似物，最早被用于毛細(xì)胞白血病，在NCCN 指南中，也推薦用于SLL/CLL?？死鼮I在iB371血液淋巴系統(tǒng)腫瘤NHL 中也有較多研究。Tondini 曾報告單藥氟達(dá)拉濱或克拉屈濱治療60 例復(fù)發(fā)難治低度惡性NHL 患者的隨機(jī)對照研究，結(jié)果提示兩種藥物之間無顯著差異。在另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，克拉屈濱聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)iB-NHL 患者，ORR 為90% ，CR 為70%。一項(xiàng)來自波蘭的隨機(jī)對照試驗(yàn)對比了克拉屈濱+ 環(huán)磷酰胺(RC)、單藥克拉屈濱(C)和環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松(CVP)方案在初治iB-NHL 中的療效，197 例患者隨機(jī)接受以上三種方案治療，結(jié)果顯示RC 相比C 和CVP，提高了CR 率，延長了3y-PFS，但未延長3y-OS。另外，澳洲Stephen Mulligan 教授首次領(lǐng)導(dǎo)國際多中心研究，隨機(jī)比較了單藥克拉屈濱、氟達(dá)拉濱和Chlorambucil 治療初治和復(fù)發(fā)CLL 223 例的遠(yuǎn)期療效，結(jié)果克拉屈濱組的PFS 優(yōu)于氟達(dá)拉濱和Chlorambucil 組，根據(jù)上述資料和筆者的個人體會，R-CC 方案(利妥昔單抗，克拉屈濱，環(huán)磷酰胺)，具有較高的ORR 和PFS，毒性可以接受，而且CR 的比例較高，并且，CR 患者的生存期明顯延長，其值得在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步觀察療效和毒性。
因此，目前FL一線或復(fù)發(fā)患者，含Rituximab免疫化療聯(lián)合Rituximab2年的維持治療，仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療，是目前新的治療方法的平臺。
化療聯(lián)合免疫治療仍是進(jìn)展期和復(fù)發(fā)難治性FL的基礎(chǔ)治療模式，學(xué)者們一直在研究如何進(jìn)一步增加傳統(tǒng)化療的療效。
常規(guī)的手段是增加非交叉耐藥的藥物組合、提高劑量強(qiáng)度，以及維持/鞏固治療等，但往往伴隨毒性的增加。2008 年JCO 雜志上報道了一項(xiàng)臨床研究，共納入33例復(fù)發(fā)或進(jìn)展的FL 患者，采用粒細(xì)胞- 巨噬細(xì)胞刺激因子［GM-CSF，5μg/(kg·d)，d1-8］聯(lián)合利妥昔單抗(d5)的方案，21天一個周期，共4個周期，總緩解率70%以上，CR39%，優(yōu)于既往利妥昔單抗單藥治療，且不良反應(yīng)輕。聯(lián)合 GM-CSF治療后，CR患者與PR 患者的PFS分別可達(dá)34個月和7.6個月。該研究提示GM-CSF可能通過增強(qiáng)患者機(jī)體巨噬細(xì)胞的功能，間接增強(qiáng)了利妥昔單抗的ADCC 功能，從而增強(qiáng)了療效，不明顯增加毒性。
沙利度胺、來那度胺作為免疫調(diào)節(jié)劑(IMiDs)在iB-NHL中有廣泛的應(yīng)用。其作用靶點(diǎn)已被證實(shí)是CRBN，CRBN與DDB1形成一個大的蛋白質(zhì)復(fù)合物，DDB1-CRBN。其抗腫瘤作用機(jī)制包括誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、抑制血管生成，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)(提高白細(xì)胞介素-2水平、腫瘤壞死因子、刺激自然殺傷細(xì)胞)。
沙利度胺已被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)，骨髓異常增生綜合征(MDS)。在iB-NHL 中，Kaufmann等報道了沙利度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療16例復(fù)發(fā)難治MCL 患者的療效，ORR 為81%，CR率為31%，中位PFS為20.4個月，其結(jié)果優(yōu)于單藥利妥昔單抗的療效。Smith等報告沙利度胺單藥治療復(fù)發(fā)難治惰性淋巴瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)ORR為12.5%。Kay 等報告沙利度胺單藥治療28例復(fù)發(fā)難治CLL，結(jié)果提示CR率為4%，PR為7%。沙利度胺常見的不良反應(yīng)包括口干、乏力、嗜睡、眩暈、皮疹、便秘、惡心、腹痛、面部水腫，可能會引起多發(fā)性神經(jīng)炎、過敏反應(yīng)等。
來那度胺是第二代免疫調(diào)節(jié)劑，作用于淋巴瘤的微環(huán)境。與沙利度胺相比，來那度胺療效更強(qiáng)，毒性更低，尤其是嗜睡、眩暈、皮疹、便秘、惡心等副作用明顯減少。來那度胺最早被批準(zhǔn)用于MDS和MM，之后在NHL 中的結(jié)果令人鼓舞，單藥來那度胺在初治iB-NHL中ORR為23%，CR7%。來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗在初治和復(fù)發(fā)iB-NHL中有83.3%~90%的ORR和33%~65%的CR。其不良反應(yīng)輕，血液學(xué)毒性主要是27%的中性粒細(xì)胞減少，非血液學(xué)毒性包括皮疹和深靜脈血栓形成等。CALGB 50401臨床研究表明在復(fù)發(fā)iB-NHL中，利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺優(yōu)于單藥來那度胺。
在來那度胺之后，第三代iMiD泊馬度胺也被批準(zhǔn)用于MM。iMiDs以及iMiDs聯(lián)合利妥昔單抗的活性和安全性值得進(jìn)一步研究。
Ibrutinib(PCI-32765)是針對布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的一個新型口服不可逆抑制劑。單藥ibrutinib 在iNHL 產(chǎn)生42%的ORR，療效顯著，毒性輕微。 Ibrutinib復(fù)發(fā)SLL / CLL表現(xiàn)出了44%的有效率。FDA 已批準(zhǔn)其用于MCL及SLL/CLL。針對iB-NHL，目前有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索在標(biāo)準(zhǔn)免疫化療基礎(chǔ)上聯(lián)合Ibrutinib治療，如BR+Ibrutinib，R-CHOP+Ibrutinib 等，盡管試驗(yàn)仍在進(jìn)行，筆者個人體會ibrutinib療效確切，毒性可以接受，有望成為未來的標(biāo)準(zhǔn)治療。
利妥昔單抗是第一個抗CD20單克隆抗體，引領(lǐng)抗淋巴瘤治療進(jìn)入了一個新紀(jì)元。其他新的抗CD20抗體也在不斷的開發(fā)和研究中，包括ofatumomab、veltuzumab及obinutuzumab(GA101)等。GA101具有一個新的Ⅱ型糖基化位點(diǎn)，增強(qiáng)了誘導(dǎo)ADCC 的能力。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)都表明GA101在FL患者中安全性和有效性較好。
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是細(xì)胞代謝的一種重要的蛋白質(zhì)。PI3K 有幾個重要的生理亞型(α、β、δ、和γ)。GS-1101是一種δ抑制劑，單藥GS-1101已報道在復(fù)發(fā)FL 中有效率為62%。進(jìn)一步研究GS-1101作為單藥或聯(lián)合化療正在進(jìn)行。目前，最令人感興趣的新藥是PD-1 抑制劑，根據(jù)LancetOncology 報道Pidilizumab 聯(lián)合Rituximab 治療復(fù)發(fā)難治濾泡淋巴瘤29例，有效率為66%，CR達(dá)到52%，中位有效維持時間19月，治療有效的患者DOR 達(dá)到20.2個月，療效令人鼓舞，值得關(guān)注！
來源：腫瘤醫(yī)學(xué)論壇
