自閉癥（ASD，亦稱孤獨癥）是一種慢性神經(jīng)發(fā)育疾病，臨床表現(xiàn)為社交溝通困難、興趣受限和重復(fù)行為等[1]。
ASD病因復(fù)雜，遺傳和環(huán)境因素都被認(rèn)為會導(dǎo)致ASD[1]。據(jù)估計，ASD全球平均患病率約為1%，發(fā)達(dá)國家患病率約為1.5%[1]。目前，針對ASD核心癥狀，尚無有效治療藥物[1]。
越來越多的證據(jù)表明ASD和炎癥性腸病（IBD）存在聯(lián)系。有研究發(fā)現(xiàn)，接近50%的ASD患者會出現(xiàn)胃腸道癥狀[2]。一項回顧性病例隊列研究也指出，與對照組相比，ASD兒童被診斷患有克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的概率分別高47%和94%[3]（克羅恩病和UC是IBD的主要亞型）。
眾所周知，IBD是一種慢性自身免疫疾病，臨床表現(xiàn)為免疫系統(tǒng)失調(diào)、腸道微生物群改變、微量營養(yǎng)素吸收不良和貧血[4]。父母罹患IBD的這些臨床特征是否與孩子ASD存在關(guān)聯(lián)，目前知之甚少。
近日，由英國布里斯托大學(xué)的Christina Dardani領(lǐng)銜的研究團隊，在《自然·醫(yī)學(xué)》期刊發(fā)表重要研究成果[5]。
她們通過四項互補的遺傳和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，父母，特別是母親，罹患IBD與孩子罹患ASD風(fēng)險增加密切相關(guān)。
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接下來我們就一起來看看Dardani團隊是如何開展這項研究的。
為了深入探索父母IBD與后代ASD之間的關(guān)系，Dardani團隊開展了四項調(diào)查（圖1）。
這四項研究包括：①瑞典的全國性隊列研究“瑞典精神病學(xué)”（Psychiatry Sweden），評估父母診斷為IBD及其亞型與孩子ASD之間的關(guān)聯(lián)；②全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），分析IBD及其亞型與ASD的遺傳相關(guān)性；③英國一項隊列研究，多基因關(guān)聯(lián)分析母親IBD及其亞型的遺傳易感性與孩子ASD特征的聯(lián)系；④孟德爾隨機化分析（MR），評估IBD遺傳易感性對ASD的潛在因果影響。
“瑞典精神病學(xué)”是一項包含超過200萬對親子對的大型人口隊列。經(jīng)過篩選，這個研究最終納入了1282494名母親、1285719名父親及2324227名兒童。為評估父母IBD及其亞型與孩子ASD之間的關(guān)聯(lián)，研究者運用邏輯回歸，共建立了3種模型。
模型1（Model1）是粗略模型。模型2（Model2）為調(diào)整與ASD有關(guān)的協(xié)變量后建立的模型，研究者調(diào)整的協(xié)變量包括分娩時的父母年齡、移民身份、受教育程度、出生時家庭收入五分位數(shù)、孩子出生前父母的精神病診斷史、孩子的性別、出生年份和出生順序等。為了降低模型2中潛在偏倚誤差，研究者進一步調(diào)整并建立了模型3（Model3）。
未經(jīng)調(diào)整的分析表明，父母患IBD及其亞型與孩子患ASD密切相關(guān)（圖2，Model1、2）。即使調(diào)整相關(guān)因素后，母親患IBD仍與孩子患ASD顯著相關(guān)（圖2，OR=1.32，p<0.001）。
在對母親患UC或克羅恩病與孩子ASD的分析中，也觀察到類似的結(jié)果（圖2）。與母親相比，父親IBD與孩子ASD關(guān)聯(lián)較弱，但仍顯著相關(guān)（圖2，OR=1.09，p=0.012）。
研究者隨后利用GWAS匯總了最新的IBD數(shù)據(jù)，使用連鎖不平衡回歸（LDSC）分析發(fā)現(xiàn)，ASD的遺傳易感性與IBD、UC或克羅恩病之間不存在遺傳相關(guān)性。
之前已有研究表明，多基因風(fēng)險評分（PRS）能夠估計個人對復(fù)雜性狀的潛在遺傳風(fēng)險，而且PRS評分與患病概率呈正相關(guān)。在此背景下，研究者分析了來自英國的Avon父母和兒童出生隊列（ALSPAC）的個體水平基因型和表型數(shù)據(jù)。
這個研究共納入了ALSPAC隊列7348名母親和7503名兒童的相關(guān)數(shù)據(jù)。PRS分析表明，母親UC和克羅恩病的多基因風(fēng)險與孩子更高的ASD平均評分顯著相關(guān)（圖3，UC：βPRS=0.02，P?=0.03；克羅恩?。害翽RS=0.03，P=0.004）。讓研究人員意外的是，孩子的IBD及其亞類多基因風(fēng)險評分與ASD無關(guān)（圖3）。
MR是一種因果推理方法，可以克服觀察和PRS方法的局限性?；诠ぞ咦兞糠治龅脑?，MR可評估對感興趣結(jié)果的因果影響。因此，在滿足某些假設(shè)下，MR可以生成無偏因果效應(yīng)估計。
在一個雙向MR分析中，研究者共納入了18381例ASD病例和27969例對照。研究者使用GWAS匯總數(shù)據(jù)，提取了與IBD、克羅恩病和UC密切相關(guān)（P≤5.0-7）的常見遺傳變異，在排除智力缺陷的遺傳傾向性后，評估了IBD及其亞型對ASD的因果效應(yīng)，反之亦然。
研究者發(fā)現(xiàn)，父母患UC的遺傳易感性與孩子患ASD存在因果關(guān)系（圖4，OR=1.04，P=0.006），但IBD和克羅恩病的遺傳易感性對ASD影響較弱。研究者還發(fā)現(xiàn)，父母患ASD的遺傳易感性與孩子患IBD、UC或克羅恩病之間沒有因果關(guān)系（圖4）。
總的來說，這項研究結(jié)合了四項互補的遺傳和流行病學(xué)研究，從不同角度闡明，父母IBD與孩子ASD存在關(guān)聯(lián)，而且母親效應(yīng)更強。
這種關(guān)聯(lián)暗示我們，母體遺傳因素可能會影響胎兒在子宮內(nèi)的大腦發(fā)育。后續(xù)如果深入研究背后的機制，研究者有望解析ASD背后的病因。
參考文獻
[1]Lord C, Elsabbagh M, Baird G, Veenstra-Vanderweele J. Autism spectrum disorder. Lancet. 2018;392(10146):508-520. doi:10.1016/S0140-6736(18)31129-2
[2]Holingue C, Newill C, Lee LC, Pasricha PJ, Daniele Fallin M. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: A review of the literature on ascertainment and prevalence. Autism Res. 2018;11(1):24-36. doi:10.1002/aur.1854
[3]Lee M, Krishnamurthy J, Susi A, et al. Association of Autism Spectrum Disorders and Inflammatory Bowel Disease. J Autism Dev Disord. 2018;48(5):1523-1529. doi:10.1007/s10803-017-3409-5
[4]Graham DB, Xavier RJ. Pathway paradigms revealed from the genetics of inflammatory bowel disease. Nature. 2020;578(7796):527-539. doi:10.1038/s41586-020-2025-2
[5]Sadik A, Dardani C, Pagoni P, et al. Parental inflammatory bowel disease and autism in children [published online ahead of print, 2022 Jun 2]. Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01845-9. doi:10.1038/s41591-022-01845-9
此外，這項研究拓展了我們對ASD的生物學(xué)理解，有助于開發(fā)對抗ASD的治療和預(yù)防策略。
當(dāng)然，這項研究也存在局限性，例如這項研究的分析結(jié)果主要來源于歐洲人種的數(shù)據(jù)，這會影響相關(guān)結(jié)論的普遍性和可靠性，因此未來有必要對不同人種的數(shù)據(jù)進行探究。
