鼻咽癌是東南亞和我國南方地區(qū)高發(fā)病，放射治療是首選的治療方法。目前，早期鼻咽癌接受單純放療的預(yù)后較好，其5年生存率可達(dá)90%。但是，由于鼻咽解剖位置特殊，早期癥狀隱匿，75%～90%的鼻咽癌患者就診時已屬晚期，而晚期患者即使采用放化療等綜合治療，其生存率才50%左右，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為其治療失敗的主要模式。因此，尋找簡單、有效的腫瘤標(biāo)志物用于早期診斷、評估治療療效、判斷預(yù)后及隨訪檢測是目前鼻咽癌防治的重點。
鼻咽癌與EB病毒（EBV）感染密切相關(guān)，EBV在正常鼻咽黏膜上皮組織中幾乎不存在，即使在鼻咽癌鄰近黏膜上皮組織也極低表達(dá)。因此，EBV可能是鼻咽癌最佳的腫瘤標(biāo)志物，可通過檢測EBV基因產(chǎn)物來協(xié)助鼻咽癌的診斷。EBV非編碼轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物EBER1和EBER2已作為臨床病理診斷的常規(guī)檢測指標(biāo)。膜潛伏蛋白-1（LMP-1）是EBV潛伏感染時表達(dá)的1種重要轉(zhuǎn)化膜蛋白，是EBV編碼產(chǎn)物中被證實具有癌基因功能的蛋白質(zhì)之一，LMP-1可通過一系列復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。Zhao等發(fā)現(xiàn)鼻咽癌組織中LMP-1高表達(dá)，其表達(dá)量與鼻咽癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，對早期鼻咽癌患者進(jìn)行LMP-1檢測是預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一個切實可行的方法。另外，在鼻咽癌患者的血清中也可檢測到EBV相關(guān)潛伏和裂解蛋白的抗體。雖然有研究發(fā)現(xiàn)在EBV EBNA-IgA和VCA-IgA持續(xù)升高人群中，鼻咽癌的發(fā)病風(fēng)險逐年升高，但作為鼻咽癌早期診斷指標(biāo)，其特異性及敏感性均不甚理想，如EBV VCA-IgA陽性人群中鼻咽癌檢出率僅為3.2%。
循環(huán)血腫瘤細(xì)胞DNA是近年來研究比較熱門的新型潛在腫瘤標(biāo)志物。循環(huán)血或凋亡的鼻咽癌細(xì)胞可能釋放EBV DNA入血，故循環(huán)血EBV DNA可能成為潛在的鼻咽癌腫瘤標(biāo)志物。1998年Mutirangura等首次報道循環(huán)血EBV DNA可在鼻咽癌患者的血清和血漿中檢測到，后續(xù)的大多研究都表明血漿EBV DNA具有潛在的臨床應(yīng)用價值，可用來早期診斷及判斷預(yù)后。臺灣Lin的研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者血漿EBV DNA高表達(dá)，且表達(dá)水平與預(yù)后相關(guān)；Leung等報道血漿EBV DNA與鼻咽癌UICC/AJCC分期一樣也是預(yù)測鼻咽癌患者生存的獨立預(yù)后因素，血漿EBV DNA與鼻咽癌分期相結(jié)合可更好地判斷預(yù)后。目前，血漿中EBV DNA已被中國NCCN指南規(guī)定為鼻咽癌患者治療前必須檢查項目。
另外，鼻咽癌治療中EBV DNA水平變化可早期預(yù)測療效亦備受關(guān)注，2014年香港中文大學(xué)Leung等報道170例患者，如果放療中外周血中DNA仍未下降至0，則預(yù)后較差；廣州中山市腫瘤醫(yī)院的Ji等檢測了825例鼻咽癌高發(fā)區(qū)人群的血漿EBV DNA，發(fā)現(xiàn)病期越晚EBV DNA水平越高，而早期病人的陽性率較低。故血漿EBV DNA用于高危人群篩查的價值可能有限。而且，目前臨床上尚無診斷血漿EBV DNA的標(biāo)準(zhǔn)方法，大多研究中心采用q-PCR法可以檢測出不同鼻咽癌患者的血漿EBV DNA水平，但不同實驗室之間診斷標(biāo)準(zhǔn)及診斷有效率存有較大的差異，同時其診斷可重復(fù)性也不甚理想，這不利于臨床推廣使用。此外，盡管目前大多學(xué)者認(rèn)為鼻咽癌血漿EBV DNA可能是由于凋亡的鼻咽癌細(xì)胞釋放入血產(chǎn)生，但鼻咽癌患者的血漿EBV DNA真正來源至今仍未明確。因此，血漿EBV DNA是否能作為理想的腫瘤標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究。
MicroRNA (miRNA)是一種21～25個核苷酸的小分子非編碼RNA，它通過與靶mRNA完全或不完全的互補(bǔ)配對進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。作為一類參與基因表達(dá)調(diào)控的重要分子，miRNA代表了一種新的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，部分miRNA在惡性腫瘤中表達(dá)失調(diào)，參與了多種惡性腫瘤的致瘤過程。據(jù)文獻(xiàn)報道，通過檢測癌癥患者循環(huán)血miRNA即可用以腫瘤早期診斷、腫瘤分期、評估治療療效、判斷預(yù)后及隨訪監(jiān)測，是一種潛在的極具前景的腫瘤標(biāo)志物。鼻咽癌細(xì)胞產(chǎn)生兩類miRNA，一類是宿主細(xì)胞基因組產(chǎn)生的miRNA；另一類是EBV基因組產(chǎn)生的miRNA，分為BHRF1和BART兩個家族，其中BARTs miRNA主要表達(dá)于鼻咽癌組織中。近年來，國內(nèi)外多項研究也表明人類miRNA在鼻咽癌和健康人群的血液中差異表達(dá)，且部分差異表達(dá)的miRNA與預(yù)后密切相關(guān)，可作為潛在的腫瘤標(biāo)志物。2013年廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的Liu分析了512例鼻咽癌患者血清中miR-22，miR-572，miR-638和miR-1234的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)不同預(yù)后的鼻咽癌患者之間四種miRNA存有差異；隨后基于此四種miRNA的表達(dá)水平劃分為高、低風(fēng)險組，結(jié)果表明高風(fēng)險組較低分險組具有較低的總生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，且四種miRNA表達(dá)水平及臨床分期分別是影響鼻咽癌總生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的獨立預(yù)后因素，四種miRNA表達(dá)水平結(jié)合臨床TNM分期對鼻咽癌具有更好的預(yù)后價值。
2014年廣州南方醫(yī)院的Lu等報道血漿miR-9在鼻咽癌患者中低表達(dá)，其表達(dá)水平與分期相關(guān)，可較好地判斷鼻咽癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，且放療結(jié)束后miR-9表達(dá)上調(diào)。另一項來自香港大學(xué)與我院的合作研究系統(tǒng)性地分析了鼻咽癌患者與非鼻咽癌患者血漿中的BARTs miRNA表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)EB病毒表達(dá)的miR-BART7和miR-BART13在鼻咽癌血漿中特異性高表達(dá)，在健康者或非鼻咽癌癌癥患者中低表達(dá)或不表達(dá)，其表達(dá)水平也與N分期、臨床分期相關(guān)，且在放療結(jié)束后表達(dá)水平降低接近0。鼻咽癌血漿中miR-BART7和miR-BART13表達(dá)水平是否也能用來準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后及隨訪監(jiān)測鼻咽癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，這有待于后續(xù)研究予以進(jìn)一步證實。由于EBV在鼻咽癌細(xì)胞中只表達(dá)個別病毒蛋白（EBNA-1和LMP1/2），但卻大量表達(dá)BARTs miRNA，迄今研究發(fā)現(xiàn)EBV共編碼22個BARTs miRNA前體（pre-miRNA），形成44個成熟的miRNA，故進(jìn)一步研究BARTs miRNA的生物學(xué)功能有助于闡釋鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。此外，鼻咽癌細(xì)胞產(chǎn)生的血漿miRNA性質(zhì)相對穩(wěn)定，檢測具有簡單、方便、可重復(fù)性的特點，具有較高的臨床運(yùn)用價值，有利于開發(fā)理想的鼻咽癌腫瘤標(biāo)志物，用于早期診斷、療效評估、預(yù)后判斷及隨訪檢測。
鼻咽癌預(yù)后相關(guān)腫瘤標(biāo)志物除了EBV病毒相關(guān)基因，還包括其他分子標(biāo)志物。2010年中南大學(xué)Feng等報道，通過對比鼻咽癌細(xì)胞系（CNE2）和放射抗拒的鼻咽癌細(xì)胞系（CNE2-IR) ，發(fā)現(xiàn)14-3-3σ、 Maspin、GRP78、Mn-SOD等可能作為潛在的預(yù)測鼻咽癌放射敏感性的腫瘤標(biāo)記物。2011年由中山大學(xué)邵建永教授牽頭進(jìn)行的國際多中心回顧性研究報道，從209例鼻咽癌患者中檢測出18個腫瘤分子標(biāo)記物，包括LMP1、CD147、caveolin-1、phospho-P70S6等，通過支持向量機(jī)(SVM)的方法，提出鼻咽癌SVM預(yù)后分型，并進(jìn)一步在1059 例鼻咽癌患者中進(jìn)行了驗證，發(fā)現(xiàn)這種分子病理分型能夠預(yù)測患者的無瘤生存，且可能有助于鼻咽癌患者個體化療策略的制定。2013年我院采用組織免疫組化方法分析了128首診無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌的COX-2、VEGF及EGFR的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)COX-2、VEGF、EGFR的高表達(dá)是影響鼻咽癌患者的總生存、無瘤生存、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存以及無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存的獨立預(yù)后因素。
綜上所述，對于鼻咽癌的早期診斷、療效評估、預(yù)測預(yù)后及隨訪檢測，分子生物標(biāo)志物扮演著越來越重要的角色。一方面治療前可通過檢測鼻咽癌組織或外周血中預(yù)后相關(guān)腫瘤標(biāo)志物，預(yù)測治療后生存情況，有利于采取針對性治療方案及指導(dǎo)個體化治療，從而降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率。由于鼻咽癌患者外周血容易獲取，檢測簡便，同時又便于治療后隨訪監(jiān)測，從而早期發(fā)現(xiàn)鼻咽癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移并及早給予相應(yīng)干預(yù)措施，故外周血中腫瘤標(biāo)志物的研究更具前景，是目前研究的熱點。另一方面，針對鼻咽癌預(yù)后相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，可以研發(fā)相應(yīng)的靶點治療藥物，實施多靶點治療方案，最大程度提高鼻咽癌患者的總生存率，給鼻咽癌患者帶來真正福音。
來源：《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》
